NF-κBファミリー転写因子によるPLPP3遺伝子発現の調節

PLPP3遺伝子によってコードされる脂質リン酸ホスファターゼ3（LPP3）は、グリセロおよびスフィンゴリン脂質のリン酸エステルを脱リン酸化する矛盾した膜酵素です。細胞表面LPP3は、生物活性リゾホスファチジン酸（LPA）およびスフィンゴシン1リン酸のシグナル伝達作用を終了できます。これは、発達血管新生、血管損傷反応、および細胞移動におけるその役割を説明する可能性があります。最終的なイントロンPLPP3の遺伝性バリアントは、通常CISで作用して遺伝子の発現を増加させるエンハンサー配列の破壊に起因する冠動脈疾患リスクの個人間変動と関連しています。ただし、PLPP3発現を調節するメカニズムはよく理解されていません。ヒトPLPP3プロモーターには、3つの機能性NF-κB応答要素が含まれていることを示します。これらはすべて、レポーターアッセイにおけるPLPP3プロモーター活性の最大誘導に必要です。同定された配列は、NF-κB転写複合体のRELAおよびRELB成分をクロマチンに補充し、これらの転写因子は2つの異なる細胞タイプで特定された標的配列に結合します。LPAは、RELファミリー転写因子のPLPP3プロモーターへの結合を促進し、NF-κB阻害剤、LPA受容体拮抗薬、およびホスホイノシチド3キナーゼの阻害剤によって減衰するメカニズムを介してPLPP3遺伝子発現を増加させます。これらの発見は、炎症およびアテローム性動脈硬化症中のPLPP3のアップレギュレーションが、NF-κBシグナル伝達カスケードの標準的な活性化に起因して、PLPP3プロモーターへの核輸入およびRELB転写因子の結合を通じてPLPP3発現を増加させ、LPP3基質、LPAがPLPP3発現を調節できるメカニズムを示唆していることを示しています。

Lipid phosphate phosphatase 3 (LPP3), encoded by the PLPP3 gene, is an integral membrane enzyme that dephosphorylates phosphate esters of glycero- and sphingophospholipids. Cell surface LPP3 can terminate the signaling actions of bioactive lysophosphatidic acid (LPA) and sphingosine 1 phosphate, which likely explains its role in developmental angiogenesis, vascular injury responses, and cell migration. Heritable variants in the final intron PLPP3 associate with interindividual variability in coronary artery disease risk that may result from disruption of enhancer sequences that normally act in cis to increase expression of the gene. However, the mechanisms regulating PLPP3 expression are not well understood. We show that the human PLPP3 promoter contains three functional NF-κB response elements. All of these are required for maximal induction of PLPP3 promoter activity in reporter assays. The identified sequences recruit RelA and RelB components of the NF-κB transcription complex to chromatin, and these transcription factors bind to the identified target sequences in two different cell types. LPA promotes binding of Rel family transcription factors to the PLPP3 promoter and increases PLPP3 gene expression through mechanisms that are attenuated by an NF-κB inhibitor, LPA receptor antagonists, and inhibitors of phosphoinositide 3 kinase. These findings indicate that up-regulation of PLPP3 during inflammation and atherosclerosis results from canonical activation of the NF-κB signaling cascade to increase PLPP3 expression through nuclear import and binding of RelA and RelB transcription factors to the PLPP3 promoter and suggest a mechanism by which the LPP3 substrate, LPA, can regulate PLPP3 expression.