Gタンパク質共役受容体キナーゼ5は、パクリタキセルに対する癌細胞耐性を修飾します

Gタンパク質共役受容体キナーゼ（GRK）は、Gタンパク質共役受容体（GPCR）の活性化型をリン酸化し、受容体の脱感作と内在化につながります。さらに、GRKは多くの非GPCRシグナル伝達経路の活性を変更し、GPCRに直接関連するものを超えて他の細胞機能を制御できます。このレポートでは、GRK5発現が低下した子宮頸がんHeLa細胞と乳がんMDA MB 231細胞が、パクリタキセル（タキソール）のアポトーシス効果に対する感度を示すことを示しています。GRK5レベルが低い癌細胞でのこの効果は、パクリタキセルの感受性を増強するα-チューブリンアセチル化レベルの増加につながるヒストンデアセチラーゼ6（HDAC6）活性の鈍化による可能性があります。GRK5とHDAC6が細胞およびin vitroでシグナル伝達複合体を形成することを実証します。GRK5は、Ser-21でHDAC6をリン酸化して、その脱アセチラーゼ活性を促進します。したがって、GRK5-HDAC6相互作用は、癌細胞のパクリタキセル耐性に寄与する可能性があります。

G protein-coupled receptor kinases (GRKs) phosphorylate the activated forms of G protein-coupled receptors (GPCRs), leading to receptor desensitization and internalization. In addition, GRKs can modify the activity of many non-GPCR-signaling pathways as well, controlling other cellular functions beyond that directly associated with a GPCR. In this report, we show that cervical cancer HeLa cells and breast cancer MDA MB 231 cells with reduced GRK5 expression display increased sensitivity to the apoptotic effects of paclitaxel (Taxol). This effect in cancer cells with low GRK5 levels could be because of blunted histone deacetylase 6 (HDAC6) activity that leads to an increase in α-tubulin acetylation levels, which augments paclitaxel sensitivity. We demonstrate that GRK5 and HDAC6 form a signaling complex in cells and in vitro. GRK5 phosphorylates HDAC6 at Ser-21 to promote its deacetylase activity. Therefore, the GRK5-HDAC6 interaction may contribute to paclitaxel resistance in cancer cells.