疾患および老化における心臓収縮機能障害とプロテインキナーゼCを介した筋フィラメントリン酸化

プロテインキナーゼC（PKC）の増加は、心機能の低下に関連していますが、下流の筋フィラメントのリン酸化の寄与は、心不全のヒトおよび動物モデルで議論されています。現在の実験では、PKCアイソフォーム発現、下流の心臓トロポニンI（CTNI）S44リン酸化（P-S44）、および故障における収縮機能（F）および圧力過負荷と老化によって引き起こされる心機能障害のラットモデルを評価しました。Fヒト心筋では、PKCα発現の上昇とCTNI P-S44が心室補助装置の埋め込みの前に発達しました。循環サポートは、PKCα発現とCTNI P-S44レベルを部分的に減少させ、細胞収縮機能を改善しました。fヒト筋細胞への優性陰性PKCα（PKCαDN）の遺伝子導入も収縮機能を改善し、CTNI P-S44を減少させました。類似した残基のCTNIリン酸化の強化は、圧力過負荷のラットモデルおよび高齢フィッシャー344×ブラウンノルウェーF1ラット（≥26か月）で筋細胞収縮機能の減少を伴いました。一緒に、これらの結果は、PKC標的CTNI P-S44がヒトおよび動物モデルにおける心細胞機能障害を伴うことを示しています。PKCα活性を妨げると、下流のCTNI P-S44レベルが低下し、機能が部分的に復元され、CTNI P-S44が将来収縮機能を改善するための有用なターゲットである可能性があることを示唆しています。

Increases in protein kinase C (PKC) are associated with diminished cardiac function, but the contribution of downstream myofilament phosphorylation is debated in human and animal models of heart failure. The current experiments evaluated PKC isoform expression, downstream cardiac troponin I (cTnI) S44 phosphorylation (p-S44), and contractile function in failing (F) human myocardium, and in rat models of cardiac dysfunction caused by pressure overload and aging. In F human myocardium, elevated PKCα expression and cTnI p-S44 developed before ventricular assist device implantation. Circulatory support partially reduced PKCα expression and cTnI p-S44 levels and improved cellular contractile function. Gene transfer of dominant negative PKCα (PKCαDN) into F human myocytes also improved contractile function and reduced cTnI p-S44. Heightened cTnI phosphorylation of the analogous residue accompanied reduced myocyte contractile function in a rat model of pressure overload and in aged Fischer 344 × Brown Norway F1 rats (≥26 mo). Together, these results indicate PKC-targeted cTnI p-S44 accompanies cardiac cellular dysfunction in human and animal models. Interfering with PKCα activity reduces downstream cTnI p-S44 levels and partially restores function, suggesting cTnI p-S44 may be a useful target to improve contractile function in the future.