ケトコナゾールまたはリファンピシンをヒト化された肝臓でキメラマウスに投与した後の胆汁酸濃度の変化

薬物誘発性肝障害（DILI）は、いくつかの薬物の一般的な副作用であり、開発中の薬物の中止の原因となる主要な要因と考えられています。胆汁うっ滞は、胆汁塩輸出ポンプ（BSEP）などの胆汁酸輸送体の障害に起因するディリであり、胆汁酸の蓄積につながります。in vitroおよびin vivoの両方の研究は、薬物誘発性胆汁うっ滞のリスクを予測するために必要です。本研究では、薬物誘発性胆汁うっこ軟骨を研究するためのモデルとして、ヒト化された肝臓を持つキメラマウスを使用しました。BSEPを阻害することで胆汁球菌を引き起こす可能性があることが知られているケトコナゾールまたはリファンピシンの単回投与の投与は、肝臓のバイオマーカーである既知のアルカリホスファターゼ（ALP）のレベルの上昇をもたらさなかった。ケトコナゾール投与後のタウロデオキシコール酸の濃度は肝臓で増加しましたが、リファンピシンは肝臓および血漿中のタウロムリコール酸とタウロコール酸（TCA）レベルの増加をもたらしました。さらに、リファンピシンは、M/Z 514.3の化合物の均一な分布の増加をもたらし、イメージング質量分析によりTCAと推定されました。胆汁酸関連遺伝子のmRNAレベルは、ケトコナゾールまたはリファンピシンによる治療後にも変化しました。これらの観察結果は、胆汁酸濃度を低下させるフィードバックメカニズムの一部であると考えています。胆汁酸濃度の変化は、胆汁うっ滞に対する人体の最初の反応を反映している可能性があります。さらに、これらの発見は、薬物候補のスクリーニングに寄与する可能性があり、それにより臨床試験および薬物開発中の薬物誘発性胆汁うっ滞を避けます。

Drug-induced liver injury (DILI) is a common side effect of several medications and is considered a major factor responsible for the discontinuation of drugs during their development. Cholestasis is a DILI that results from impairment of bile acid transporters, such as the bile salt export pump (BSEP), leading to accumulation of bile acids. Both in vitro and in vivo studies are required to predict the risk of drug-induced cholestasis. In the present study, we used chimeric mice with humanized liver as a model to study drug-induced cholestasis. Administration of a single dose of ketoconazole or rifampicin, known to potentially cause cholestasis by inhibiting BSEP, did not result in elevated levels of alkaline phosphatase (ALP), which are known hepatic biomarkers. The concentration of taurodeoxycholic acid increased in the liver after ketoconazole administration, whereas rifampicin resulted in increased tauromuricholic acid and taurocholic acid (TCA) levels in the liver and plasma. Furthermore, rifampicin resulted in an increase in the uniform distribution of a compound with m/z 514.3, presumed as TCA through imaging mass spectrometry. The mRNA levels of bile acid-related genes were also altered after treatment with ketoconazole or rifampicin. We believe these observations to be a part of a feedback mechanism to decrease bile acid concentrations. The changes in bile acid concentrations results may reflect the initial responses of the human body to cholestasis. Furthermore, these findings may contribute to the screening of drug candidates, thereby avoiding drug-induced cholestasis during clinical trials and drug development.