要因メンデルのランダム化：遺伝的変異体を使用して相互作用を評価する

背景：要因メンデルのランダム化とは、相互作用に関する質問に答えるために遺伝的変異体を使用することです。このアプローチは応用調査で使用されていますが、要因メンデルのランダム化分析を設計または実行する方法については、方法論的なアドバイスはほとんど利用できません。以前の分析では、二分形質の遺伝的スコアを使用して、要因無作為化試験のように母集団を4つのサブグループに分割する2×2のアプローチを採用しています。 方法：要因メンデルのランダム化のための2つの異なるコンテキストを説明します。危険因子間の相互作用を調査し、リスク要因に関する薬理学的介入間の相互作用を調査します。利用可能なすべての遺伝的変数とそれらの相互作用を機器変数として使用し、連続遺伝的スコアを二分法スコアではなく機器変数として使用する2段階の最小二乗法を提案します。英国のバイオバンクのデータを使用して、収縮期血圧上のボディマス指数とアルコール消費との相互作用を調査する方法を説明します。 結果：シミュレーションと実際のデータは、機器としての遺伝的変異体間の相互作用の完全なセットを使用して効率が最大化されることを示しています。適用された例では、2×2のアプローチで効率の4倍と10倍の改善が実証されています。継続的な遺伝的スコアを使用した分析は、二分筋スコアを使用しているものよりも効率的です。リスク因子の分布の自然な休憩で人口を分割する遺伝的変異を見つけるか、人口をより等しいグループに分割する遺伝的変異を見つけることにより、効率が向上します。 結論：以前の要因メンデルのランダム化分析が不足している可能性があります。2×2のアプローチではなく、すべての遺伝的変数とその相互作用を機器変数として使用することにより、効率を改善できます。

BACKGROUND: Factorial Mendelian randomization is the use of genetic variants to answer questions about interactions. Although the approach has been used in applied investigations, little methodological advice is available on how to design or perform a factorial Mendelian randomization analysis. Previous analyses have employed a 2 × 2 approach, using dichotomized genetic scores to divide the population into four subgroups as in a factorial randomized trial. METHODS: We describe two distinct contexts for factorial Mendelian randomization: investigating interactions between risk factors, and investigating interactions between pharmacological interventions on risk factors. We propose two-stage least squares methods using all available genetic variants and their interactions as instrumental variables, and using continuous genetic scores as instrumental variables rather than dichotomized scores. We illustrate our methods using data from UK Biobank to investigate the interaction between body mass index and alcohol consumption on systolic blood pressure. RESULTS: Simulated and real data show that efficiency is maximized using the full set of interactions between genetic variants as instruments. In the applied example, between 4- and 10-fold improvement in efficiency is demonstrated over the 2 × 2 approach. Analyses using continuous genetic scores are more efficient than those using dichotomized scores. Efficiency is improved by finding genetic variants that divide the population at a natural break in the distribution of the risk factor, or else divide the population into more equal-sized groups. CONCLUSIONS: Previous factorial Mendelian randomization analyses may have been underpowered. Efficiency can be improved by using all genetic variants and their interactions as instrumental variables, rather than the 2 × 2 approach.