LDN-57444の2つの形態によるUCH-L1脱ユビキチン化活性の阻害は、転移性癌細胞に抗侵襲的効果があります

通常、ユビキチンC末端ヒドロラーゼL1（UCH-L1）は成人の中枢神経および生殖系で発現していますが、そのde novo発現は多くの人間の癌で検出されています。UCH-L1脱ユビキチン化（DUB）活性が特定の癌において主要な形質上の役割を果たしているという証拠が増えています。ここでは、進行性経口扁平上皮癌（OSCC）の細胞株と、主要な侵入性鼻咽頭株（NP）細胞株からの細胞株LDN-57444の小分子阻害剤の抗転移効果をテストしました。 - エプスタインバーウイルス（EBV）腫瘍ウイルス、LMP1の転移性遺伝子産物。LDN-57444の限られた水溶解度を克服するために、ポリオキサゾリンミセルナノ粒子（LDN-POX）に化合物を取り入れることにより、LDN-57444のナノ粒子製剤を開発しました。LDN-poxナノ粒子は、in vitroで天然化合物として効果が等しくなりました。我々の結果は、LDNまたはLDN-PoxによるUCH-L1 DUB活性の阻害がエキソソームの分泌を阻害し、エキソソーム画分の形質因子因子のレベルを低下させることを示しています。UCH-L1 DUB阻害剤の両方の形態は、生理学的アッセイにおけるEBV転移性潜在膜タンパク質1（LMP1）を発現する鼻咽頭細胞と同様に、転移性扁平上皮癌細胞の運動性を抑制します。さらに、LDNおよびLDN-POXによる治療により、転移性マーカーのレベルが低下し、癌細胞の接着の減少、およびウイルス性浸潤因子LMP1の細胞外胞（ECV）媒介移動の阻害をもたらしました。LDN-PoxなどのUCH-L1の可溶性阻害剤は、EBV陽性悪性腫瘍を含む浸潤性癌の潜在的な治療形態を提供することをお勧めします。

Normally ubiquitin C-terminal hydrolase L1 (UCH-L1) is expressed in the central nervous and reproductive systems of adults, but its de novo expression has been detected in many human cancers. There is a growing body of evidence that UCH-L1 de-ubiquitinating (DUB) activity plays a major pro-metastatic role in certain carcinomas. Here we tested anti-metastatic effects of the small-molecule inhibitor of UCH-L1 DUB activity, LDN-57444, in cell lines from advanced oral squamous cell carcinoma (OSCC) as well as invasive nasopharyngeal (NP) cell lines expressing the major pro-metastatic gene product of Epstein-Barr virus (EBV) tumor virus, LMP1. To overcome the limited aqueous solubility of LDN-57444 we developed a nanoparticle formulation of LDN-57444 by incorporation of the compound in polyoxazoline micellear nanoparticles (LDN-POx). LDN-POx nanoparticles were equal in effects as the native compound in vitro. Our results demonstrate that inhibition of UCH-L1 DUB activity with LDN or LDN-POx inhibits secretion of exosomes and reduces levels of the pro-metastatic factor in exosomal fractions. Both forms of UCH-L1 DUB inhibitor suppress motility of metastatic squamous carcinoma cells as well as nasopharyngeal cells expressing EBV pro-metastatic Latent membrane protein 1 (LMP1) in physiological assays. Moreover, treatment with LDN and LDN-POx resulted in reduced levels of pro-metastatic markers, a decrease of carcinoma cell adhesion, as well as inhibition of extra-cellular vesicle (ECV)-mediated transfer of viral invasive factor LMP1. We suggest that soluble inhibitors of UCH-L1 such as LDN-POx offer potential forms of treatment for invasive carcinomas including EBV-positive malignancies.