NLRP3インフラマソームは、食事誘発性肥満中の心筋のリモデリングを促進します

背景：肥満は、現代世界でますます一般的な代謝障害であり、心臓の構造的および機能的変化に関連しています。NLRP3インフラマソームは、内因性の危険シグナルに応じて活性化できる自然免疫センサーであり、インターロイキン（IL）-1βおよびIL-18の活性化を引き起こします。増加する証拠は、肥満誘発性炎症とインスリン抵抗性におけるNLRP3インフラマソームの関与を示しており、肥満誘発性心臓変化の発達にも役割を果たす可能性があると仮定しました。方法と結果：WT、NLRP3 - / - 、およびASC - / - （PYCARD - / - ）雄マウスは、52週間、高脂肪食（HFD; 60 Cal％脂肪）またはコントロール食にさらされました。心臓の構造と機能は、それぞれ心エコー検査と磁気共鳴画像法によって評価されました。NLRP3およびASC欠乏症は肥満に対する心肥大反応に影響を与えませんでしたが、拡張機能の左心室の同心のリモデリングと障害に対して予防的でした。さらに、NLRP3およびASC欠乏症は、HFD給水マウスの全身性炎症を弱めました。長期HFDは有意な心臓線維症または炎症を誘発しなかったため、少なくとも部分的に全身メカニズムを反映しているという心筋リモデリングに対するNLRP3インフラマソーム欠乏症の有益な効果が示唆されています。NLRP3およびASC（PYCARD）欠損マウスは、脂質蓄積と肝臓および心臓組織の脂質蓄積および障害のあるインスリンシグナル伝達から肥満誘発性代謝調節不全から保護されました。結論：我々のデータは、NLRP3インフラマソームが、全身性炎症と代謝障害への影響を通じて肥満の心臓同心のリモデリングを調節し、心筋内の潜在的なメディエーターとしてインスリンシグナル伝達に影響を与えることを示しています。

Background: Obesity is an increasingly prevalent metabolic disorder in the modern world and is associated with structural and functional changes in the heart. The NLRP3 inflammasome is an innate immune sensor that can be activated in response to endogenous danger signals and triggers activation of interleukin (IL)-1β and IL-18. Increasing evidence points to the involvement of the NLRP3 inflammasome in obesity-induced inflammation and insulin resistance, and we hypothesized that it also could play a role in the development of obesity induced cardiac alterations. Methods and Results: WT, Nlrp3-/-, and ASC-/- (Pycard-/-) male mice were exposed to high fat diet (HFD; 60 cal% fat) or control diet for 52 weeks. Cardiac structure and function were evaluated by echocardiography and magnetic resonance imaging, respectively. Whereas, NLRP3 and ASC deficiency did not affect the cardiac hypertrophic response to obesity, it was preventive against left ventricle concentric remodeling and impairment of diastolic function. Furthermore, whereas NLRP3 and ASC deficiency attenuated systemic inflammation in HFD fed mice; long-term HFD did not induce significant cardiac fibrosis or inflammation, suggesting that the beneficial effects of NLRP3 inflammasome deficiency on myocardial remodeling at least partly reflect systemic mechanisms. Nlrp3 and ASC (Pycard) deficient mice were also protected against obesity-induced systemic metabolic dysregulation, as well as lipid accumulation and impaired insulin signaling in hepatic and cardiac tissues. Conclusions: Our data indicate that the NLRP3 inflammasome modulates cardiac concentric remodeling in obesity through effects on systemic inflammation and metabolic disturbances, with effect on insulin signaling as a potential mediator within the myocardium.