尿酸再吸収阻害​​剤の多成分固体形態尿素を備えた共結晶多型：DFTシミュレーションおよび溶解度研究

Lesinurad（系統的名：2- {[5-Bromo-4-（4-シクロプロピルナフタレン-1-イル）-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]スルファニル}酢酸、C17H14BRN3O2ハイスループットのソリッドフォームスクリーニングを実施して、薬学的に関連する特性が改善された新しい固体形態をスクリーニングしました。多形スクリーニング中に、メタノール（CH3OH）とエタノール（C2H5OH）で2つの溶媒液を得ました。カフェインを備えたバイナリシステム（系統型名：3,7-ジヒドロ-1,3,7-トリメチル-1H-ピオン-2,6-ジオン、C8H10N4O2）およびニコチンアミド（C6H6N2O）、尿素（CH4N2O）の多形、およびアロプルチンの植物を使用した類似の薬物などの尿素とのuteCtics。これらすべての新しい固体形態は、XRD、DSC、およびFT-IRによって確認されました。結晶構造は、単結晶と粉末X線の回折によって解決されました。結晶構造は、レシヌラド分子が非常に柔軟であり、回転可能なチオ酢酸（側鎖）およびシクロプロパン環が平面ナフタレン部分に対してほぼ垂直であるトリアゾール部分が非常に柔軟であることを示しています。この薬物中のカルボン酸 - トリアゾールヘテロシントンは、結晶構造にメタノールとエタノール分子の存在によって中断され、分子間大環状環が形成されます。カフェインコクシスタルは、薬物のように酸トリアゾールヘテロシントンの一貫性を維持し、さらに、それらはいくつかの補助的相互作用に縛られています。ニコチンアミドと尿素のバイナリ系では、酸 - トリアゾールヘテロシントンは酸 - アミドシンセンに置き換えられます。尿素共結晶多型の中で、フォームI（p-1、1：1）は酸アミド（尿素）ヘテロダイマーで構成されていますが、フォームII（p21/c、2：2）では、酸 - アミドヘテロシントンと尿素尿素二量体の両方が共存します。密度官能理論（DFT）計算は、共結晶で実験的に観察されたシンセン階層をさらにサポートします。レシヌラドの水溶性実験とpH 5アセテート緩衝液培地のそのバイナリ固体は、見かけの溶解度順序を示しています。結晶構造と相関しています。

Lesinurad (systematic name: 2-{[5-bromo-4-(4-cyclopropylnaphthalen-1-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl}acetic acid, C17H14BrN3O2S) is a selective uric acid reabsorption inhibitor related to gout, which exhibits poor aqueous solubility. High-throughput solid-form screening was performed to screen for new solid forms with improved pharmaceutically relevant properties. During polymorph screening, we obtained two solvates with methanol (CH3OH) and ethanol (C2H5OH). Binary systems with caffeine (systematic name: 3,7-dihydro-1,3,7-trimethyl-1H-purine-2,6-dione, C8H10N4O2) and nicotinamide (C6H6N2O), polymorphs with urea (CH4N2O) and eutectics with similar drugs, like allopurinol and febuxostat, were prepared using the crystal engineering approach. All these novel solid forms were confirmed by XRD, DSC and FT-IR. The crystal structures were solved by single-crystal and powder X-ray diffraction. The crystal structures indicate that the lesinurad molecule is highly flexible and the triazole moiety, along with the rotatable thioacetic acid (side chain) and cyclopropane ring, is almost perpendicular to the planar naphthalene moiety. The carboxylic acid-triazole heterosynthon in the drug is interrupted by the presence of methanol and ethanol molecules in their crystal structures and forms intermolecular macrocyclic rings. The caffeine cocrystal maintains the consistency of the acid-triazole heterosynthons as in the drug and, in addition, they are bound by several auxiliary interactions. In the binary system of nicotinamide and urea, the acid-triazole heterosynthon is replaced by an acid-amide synthon. Among the urea cocrystal polymorphs, Form I (P-1, 1:1) consists of an acid-amide (urea) heterodimer, whereas in Form II (P21/c, 2:2), both acid-amide heterosynthons and urea-urea dimers co-exist. Density functional theory (DFT) calculations further support the experimentally observed synthon hierarchies in the cocrystals. Aqueous solubility experiments of lesinurad and its binary solids in pH 5 acetate buffer medium indicate the apparent solubility order lesinurad-urea Form I (43-fold) > lesinurad-caffeine (20-fold) > lesinurad-allopurinol (12-fold) ≃ lesinurad-nicotinamide (11-fold) > lesinurad, and this order is correlated with the crystal structures.