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背景：CD40は、樹状細胞、マクロファージ、B細胞などの造血細胞で構成的に発現する48 kDa I型膜貫通タンパク質です。T細胞で発現するCD40LによるCD40の関与は、炎症誘発性サイトカインの産生をもたらし、Tヘルパー細胞機能を誘導し、マクロファージの活性化を促進します。慢性免疫活性化におけるCD40の関与により、CD40がさまざまな慢性炎症性疾患の治療標的として提案されています。CD40拮抗薬は現在、自己免疫疾患の治療のために探索されており、いくつかの抗CD40アゴニストMABが腫瘍学的兆候のために臨床発達に陥っています。 結果：抗CD40 MABの作用様式をよりよく理解するために、ヒトCD40およびFAB516（抗CD40アグニスト）に複合化されたABBV-323（抗CD40拮抗薬、ラバガリマブ）FabのX線結晶構造を決定しました。これらの3つの結晶構造1）ABBV-323認識の立体構造CD40エピトープを特定する2）CD40結合時にABBV-323 FabのCDRで発生する立体構造変化を示し、3）CD40抗体のこのプロパリクラスのLCDR1におけるアゴニスト/アンタゴニストスイッチの構造的低下を開発します。 結論：ABBV-323 FABの構造は、LCDR1への新規接触を介してCD40受容体の提案された機能的抗副ダイマーを安定化することにより、拮抗するためのユニークな方法を示しています。これらのデータは、ABBV-323の完全な拮抗薬活動の構造的基盤を提供します。
背景：CD40は、樹状細胞、マクロファージ、B細胞などの造血細胞で構成的に発現する48 kDa I型膜貫通タンパク質です。T細胞で発現するCD40LによるCD40の関与は、炎症誘発性サイトカインの産生をもたらし、Tヘルパー細胞機能を誘導し、マクロファージの活性化を促進します。慢性免疫活性化におけるCD40の関与により、CD40がさまざまな慢性炎症性疾患の治療標的として提案されています。CD40拮抗薬は現在、自己免疫疾患の治療のために探索されており、いくつかの抗CD40アゴニストMABが腫瘍学的兆候のために臨床発達に陥っています。 結果：抗CD40 MABの作用様式をよりよく理解するために、ヒトCD40およびFAB516（抗CD40アグニスト）に複合化されたABBV-323（抗CD40拮抗薬、ラバガリマブ）FabのX線結晶構造を決定しました。これらの3つの結晶構造1）ABBV-323認識の立体構造CD40エピトープを特定する2）CD40結合時にABBV-323 FabのCDRで発生する立体構造変化を示し、3）CD40抗体のこのプロパリクラスのLCDR1におけるアゴニスト/アンタゴニストスイッチの構造的低下を開発します。 結論：ABBV-323 FABの構造は、LCDR1への新規接触を介してCD40受容体の提案された機能的抗副ダイマーを安定化することにより、拮抗するためのユニークな方法を示しています。これらのデータは、ABBV-323の完全な拮抗薬活動の構造的基盤を提供します。
BACKGROUND: CD40 is a 48 kDa type I transmembrane protein that is constitutively expressed on hematopoietic cells such as dendritic cells, macrophages, and B cells. Engagement of CD40 by CD40L expressed on T cells results in the production of proinflammatory cytokines, induces T helper cell function, and promotes macrophage activation. The involvement of CD40 in chronic immune activation has resulted in CD40 being proposed as a therapeutic target for a range of chronic inflammatory diseases. CD40 antagonists are currently being explored for the treatment of autoimmune diseases and several anti-CD40 agonist mAbs have entered clinical development for oncological indications. RESULTS: To better understand the mode of action of anti-CD40 mAbs, we have determined the x-ray crystal structures of the ABBV-323 (anti-CD40 antagonist, ravagalimab) Fab alone, ABBV-323 Fab complexed to human CD40 and FAB516 (anti-CD40 agonist) complexed to human CD40. These three crystals structures 1) identify the conformational CD40 epitope for ABBV-323 recognition 2) illustrate conformational changes which occur in the CDRs of ABBV-323 Fab upon CD40 binding and 3) develop a structural hypothesis for an agonist/antagonist switch in the LCDR1 of this proprietary class of CD40 antibodies. CONCLUSIONS: The structure of ABBV-323 Fab demonstrates a unique method for antagonism by stabilizing the proposed functional antiparallel dimer for CD40 receptor via novel contacts to LCDR1, namely residue position R32 which is further supported by a closely related agonist antibody FAB516 which shows only monomeric recognition and no contacts with LCDR1 due to a mutation to L32 on LCDR1. These data provide a structural basis for the full antagonist activity of ABBV-323.
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