エスカペ病原体に対する抗菌性オーラノフィンの合成と構造活性の関係研究

FDA承認の関節炎薬であるオーラノフィンは、最近潜在的な抗菌剤として再利用されました。それは、多剤耐性株を含む多くのグラム陽性細菌に対してうまく機能しました。しかし、それは私たちが新しい治療法を切実に必要としているグラム陰性菌に対して非アクティブです。この研究では、40のアウラノフィン類似体がチオールリガンドとホスフィンリガンドの構造を変化させることによって合成され、その活性はエスカペ病原体に対してテストされました。この研究では、細菌阻害（MIC）および殺害（MBC）活性を示す化合物がアウラノフィンのそれよりも最大65倍高い化合物を特定し、グラム陰性病原体に対して効果的にしました。チオール構造とホスフィン構造はどちらも類似体の活性に影響します。トリメチルホスフィンとトリエチルホスフィンリガンドは、それぞれグラム陰性およびグラム陽性の細菌に対して最高の活性を与えました。私たちのSAR研究では、チオールリガンドも非常に重要であり、その構造はグラム陰性菌とグラム陽性菌の両方でAUI錯体の活性を調節できることが明らかになりました。さらに、これらの類似体は、オーラノフィンと類似またはそれより低い哺乳類細胞毒性を有していました。

Auranofin, an FDA-approved arthritis drug, has recently been repurposed as a potential antimicrobial agent; it performed well against many Gram-positive bacteria, including multidrug resistant strains. It is, however, inactive toward Gram-negative bacteria, for which we are in dire need of new therapies. In this work, 40 auranofin analogues were synthesized by varying the structures of the thiol and phosphine ligands, and their activities were tested against ESKAPE pathogens. The study identified compounds that exhibited bacterial inhibition (MIC) and killing (MBC) activities up to 65 folds higher than that of auranofin, making them effective against Gram-negative pathogens. Both thiol and the phosphine structures influence the activities of the analogues. The trimethylphosphine and triethylphosphine ligands gave the highest activities against Gram-negative and Gram-positive bacteria, respectively. Our SAR study revealed that the thiol ligand is also very important, the structure of which can modulate the activities of the AuI complexes for both Gram-negative and Gram-positive bacteria. Moreover, these analogues had mammalian cell toxicities either similar to or lower than that of auranofin.