H2S配達のためのカルボニル硫化物ベースのドナーの開発と適用

一酸化窒素と一酸化炭素に加えて、硫化水素（H2S）は最近、血管拡張、細胞保護、神経調節など、さまざまなプロセスに影響を与える重要な生物学的シグナル伝達分子として認識されています。H2Sの生物学的影響を強調する報告数の増加と並行して、研究ツールと潜在的な治療薬の両方が異なるH2S放出戦略の成長につながるため、H2Sドナーの開発に関心があります。モデルシステムの多くのH2S調査では、H2Sガスの直接吸入またはNASHまたはNA2の水溶液が使用されます。ただし、そのようなシステムは内因性H2S生産を模倣していません。この厳しいコントラストは、ケージに入れられたH2Sのより良いソースを開発する必要性を促進します。これらの制限に対処するために、特定の活性化因子またはトリガーの存在下でH2を放出する異なる小さな有機硫黄ドナー化合物が準備されています。しかし、このような化合物は、しばしば適切なコントロール化合物を欠いているため、H2の効果を直接調査する際にこれらの化合物の使用を制限します。これらのニーズに対処するために、私たちのグループは、H2Sドナーモチーフの新しいクラスとして化合物を放出する硫化カルボニル（COS）の開発を開拓しました。一般的に使用されているカルバメートのプロドラッグ足場に触発されたこのアプローチは、自己誘惑チオカルバメートを利用して、遍在する酵素炭酸アニヒドラーゼ（CA）によってH2Sに急速に変換されるCOSの制御された放出にアクセスします。さらに、この設計により、COS/H2SではなくCO2/H2Oを放出する主要な制御化合物へのアクセスが可能になり、有機ドナー副産物からのCOS/H2の効果が描かれます。このアカウントでは、私たちの研究室で開発された自己誘発性チオカルバメートに基づいて、第一世代のCOS/H2Sドナーのライブラリを強調し、H2Sドナーの開発に関連する課題を強調します。標的用途向けの生物学的チオールやバイオオルトゴーゴン反応物を含む特定のトリガーと活性化因子の存在下でのCOSの放出を紹介します。また、一連のH2O2/反応性酸素種（ROS）トリガードナーの設計と開発を実証し、そのような化合物が内因性レベルのROS産生によって活性化できることを示しています。バイオ整語の活性化におけるアプローチを利用して、O-nitrobenzylフォトケージで官能化されたドナーが光活性化ドナーへのアクセスを可能にすることを確立します。システイン異化による内因性産生と同様に、強力な結紮メカニズムによって活性化されたシステイン選択的COSドナーも準備しました。COSおよびH2Sの化学生物学の潜在的な違いを描写するのに役立つ努力の中で、単純なエステラーゼ活性化ドナーも報告します。これは、BEAS-2B細胞のミトコンドリア呼吸の速いCOS放出速度論と阻害を実証しました。追加の調査により、COS放出速度と細胞毒性は、異なるエステルモチーフを持つこの一連の化合物内で直接相関していることが明らかになりました。このH2S寄付戦略のより最近の応用アプリケーションでは、COSリリース時に比色または蛍光光学反応を生成するドナーの開発も強調しています。全体として、このアカウントで説明されている研究は、H2SおよびCOSの急速に出現する化学生物学の理解を促進するのに役立つと予想される、新しいクラスのH2Sドナーの開発と初期適用の概要を示しています。

In addition to nitric oxide and carbon monoxide, hydrogen sulfide (H2S) has been recently recognized as an important biological signaling molecule with implications in a wide variety of processes, including vasodilation, cytoprotection, and neuromodulation. In parallel to the growing number of reports highlighting the biological impact of H2S, interest in developing H2S donors as both research tools and potential therapeutics has led to the growth of different H2S-releasing strategies. Many H2S investigations in model systems use direct inhalation of H2S gas or aqueous solutions of NaSH or Na2S; however, such systems do not mimic endogenous H2S production. This stark contrast drives the need to develop better sources of caged H2S. To address these limitations, different small organosulfur donor compounds have been prepared that release H2S in the presence of specific activators or triggers. Such compounds, however, often lack suitable  control compounds, which limits the use of these compounds in probing the effects of H2S directly. To address these needs, our group has pioneered the development of carbonyl sulfide (COS) releasing compounds as a new class of H2S donor motifs. Inspired by a commonly used carbamate prodrug scaffold, our approach utilizes self-immolative thiocarbamates to access controlled release of COS, which is rapidly converted to H2S by the ubiquitous enzyme carbonic anhydrase (CA). In addition, this design enables access to key control compounds that release CO2/H2O rather than COS/H2S, which enables delineation of the effects of COS/H2S from the organic donor byproducts. In this Account, we highlight a library of first-generation COS/H2S donors based on self-immolative thiocarbamates developed in our lab and also highlight challenges related to H2S donor development. We showcase the release of COS in the presence of specific triggers and activators, including biological thiols and bio-orthogonal reactants for targeted applications. We also demonstrate the design and development of a series of H2O2/reactive oxygen species (ROS)-triggered donors and show that such compounds can be activated by endogenous levels of ROS production. Utilizing approaches in bio-orthogonal activation, we establish that donors functionalized with an o-nitrobenzyl photocage can enable access to light-activated donors. Similar to endogenous production by cysteine catabolism, we also prepared a cysteine-selective COS donor activated by a Strongin ligation mechanism. In efforts to help delineate potential differences in the chemical biology of COS and H2S, we also report a simple esterase-activated donor, which demonstrated fast COS-releasing kinetics and inhibition of mitochondrial respiration in BEAS-2B cells. Additional investigations revealed that COS release rates and cytotoxicity correlated directly within this series of compounds with different ester motifs. In more recent and applied applications of this H2S donation strategy, we also highlight the development of donors that generate either a colorimetric or fluorescent optical response upon COS release. Overall, the work described in this Account outlines the development and initial application of a new class of H2S donors, which we anticipate will help to advance our understanding of the rapidly emerging chemical biology of H2S and COS.