RAS/RAF変化を伴う進行固形腫瘍患者におけるMEK阻害剤ビニメチニブおよびホスファチジルイノシトール3-キナーゼ阻害剤ブパリシブとの併用療法の第IB相試験研究

背景：RAS/RAF変化を伴う進行固形腫瘍患者におけるブパリシブ（ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ[PI3K]阻害剤）と組み合わせて、この多施設、オープンラベル、相の第IB相試験では、ビニメチニブ（MEK阻害剤）の安全性と有効性を調査しました。 材料と方法：89人の患者が研究に登録されました。適格な患者は、標準療法後、および/または標準療法が存在しなかった後、疾患の進行を伴う進行した固形腫瘍を持っていました。評価可能な疾患は、Recistバージョン1.1および東部協同組合腫瘍学グループのパフォーマンスステータス0-2ごとに必須でした。BinimetinibとBaparlisibの組み合わせは、最大耐量と推奨第II相用量（RP2D）が定義されるまで、KRAS-、NRAS-、またはBRAF-mutant進行固形腫瘍の患者で調査されました。拡張期は、EGFR阻害剤の進行後、上皮成長因子受容体（EGFR） - 変異性非小細胞肺癌を有する患者を含む。高度なRAS-またはBRAF-MUTANT卵巣癌。またはKRAS変異を伴う進行した非小細胞肺癌。 結果：データカットオフでは、32/89の患者が有害事象のために治療を中止しました。継続的な投与のRP2Dは、1日1回1回1回1回1回のBuparlisib 80 mg/1日2回ビニメチニブ45 mgでした。組み合わせの毒性プロファイルは、予想よりも低い用量強度をもたらしました。RAS/BRAF変異卵巣癌の6人（12.0％）の患者が部分的な反応を達成しました。ビニメチニブの薬物動態は、ブパリシブによって変化しませんでした。薬力学的分析により、腫瘍生検でのPERKとPS6のダウンレギュレーションが明らかになりました。 結論：MEKとPI3K経路の二重阻害はRAS/BRAF卵巣癌で有望な活性を示したが、連続的な投与により、用量制限毒性モニタリング期間を超える耐え難い毒性をもたらした。治療を組み合わせる場合、拍動性投与などの代替スケジュールは有利になる場合があります。 実践への影響：マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）とホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）経路の調節不全は、現在の標的療法に対する耐性に頻繁に関与しているため、両方の経路の二重阻害が必要になる場合があります。単一因子チロシンキナーゼ阻害剤または直接標的とすることのできないドライバー変異を伴う癌を治療する。RAS/RAF経路の変化を抱えている患者におけるビニメチニブ（MEK阻害剤）とブパリシブ（PI3K阻害剤）の併用ビニメチニブ（MEK阻害剤）の安全性と有効性を調査する研究が実施されました。この結果は、PI3KおよびMAPK経路の突然変異を抱えている腫瘍を有する患者の将来の併用療法試験の設計を通知するかもしれません。

BACKGROUND: This multicenter, open-label, phase Ib study investigated the safety and efficacy of binimetinib (MEK inhibitor) in combination with buparlisib (phosphatidylinositol 3-kinase [PI3K] inhibitor) in patients with advanced solid tumors with RAS/RAF alterations. MATERIALS AND METHODS: Eighty-nine patients were enrolled in the study. Eligible patients had advanced solid tumors with disease progression after standard therapy and/or for which no standard therapy existed. Evaluable disease was mandatory, per RECIST version 1.1 and Eastern Cooperative Oncology Group performance status 0-2. Binimetinib and buparlisib combinations were explored in patients with KRAS-, NRAS-, or BRAF-mutant advanced solid tumors until the maximum tolerated dose and recommended phase II dose (RP2D) were defined. The expansion phase comprised patients with epidermal growth factor receptor (EGFR)-mutant, advanced non-small cell lung cancer, after progression on an EGFR inhibitor; advanced RAS- or BRAF-mutant ovarian cancer; or advanced non-small cell lung cancer with KRAS mutation. RESULTS: At data cutoff, 32/89 patients discontinued treatment because of adverse events. RP2D for continuous dosing was buparlisib 80 mg once daily/binimetinib 45 mg twice daily. The toxicity profile of the combination resulted in a lower dose intensity than anticipated. Six (12.0%) patients with RAS/BRAF-mutant ovarian cancer achieved a partial response. Pharmacokinetics of binimetinib were not altered by buparlisib. Pharmacodynamic analyses revealed downregulation of pERK and pS6 in tumor biopsies. CONCLUSION: Although dual inhibition of MEK and the PI3K pathways showed promising activity in RAS/BRAF ovarian cancer, continuous dosing resulted in intolerable toxicities beyond the dose-limiting toxicity monitoring period. Alternative schedules such as pulsatile dosing may be advantageous when combining therapies. IMPLICATIONS FOR PRACTICE: Because dysregulation of the mitogen-activated protein kinase (MAPK) and the phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) pathways are both frequently involved in resistance to current targeted therapies, dual inhibition of both pathways may be required to overcome resistance mechanisms to single-agent tyrosine kinase inhibitors or to treat cancers with driver mutations that cannot be directly targeted. A study investigating the safety and efficacy of combination binimetinib (MEK inhibitor) and buparlisib (PI3K inhibitor) in patients harboring alterations in the RAS/RAF pathway was conducted. The results may inform the design of future combination therapy trials in patients with tumors harboring mutations in the PI3K and MAPK pathways.