FEPによるタンパク質リガンド結合自由エネルギー計算

タンパク質リガンド結合自由エネルギーの正確で信頼できる計算は、計算生物物理学と構造ベースの薬物設計において中心的に重要です。タンパク質 - リガンド結合親和性を計算するさまざまな方法の中で、錬金術の自由エネルギー摂動（FEP）計算は、明示的に溶媒中の分子動力学シミュレーション（FEP/MD）によって実行された計算を提供します。非常に正確な予測。FEPの元の理論は60年以上前に提案されていましたが、その期間の大部分における創薬プロジェクトのコンテキストでタンパク質リガンド結合遊離エネルギーを計算するためのFEPのその後の応用は散発的であり、一般的に失敗しました。これは主に、利用可能な力場の精度が限られていること、タンパク質リガンド立体構造空間の不十分なサンプリング、シミュレーションのセットアップと分析の複雑さ、およびそのような計算を追求するために必要な大規模な計算リソースによるものでした。過去数年にわたって、コンピューティングパワー、古典的な力フィールドの精度、サンプリングアルゴリズムの強化、シミュレーションのセットアップに進歩がありました。これにより、SchrödingerInc。によって開発されたFEP+テクノロジーなどの新しいFEP実装が発生しました。これにより、タンパク質リガンド結合自由エネルギーと位置付けられた自由エネルギー計算の正確で信頼できる計算が可能になり、小分子薬物発見において指針となる役割があります。この章では、OPLS3力フィールド、REST2（溶質強化とのレプリカ交換）強化サンプリング、FEP/RESTを介した従来のFEP（自由エネルギー摂動）を使用したREST2サンプリングの組み込み、およびFEP2（溶質強化とのレプリカ交換）など、FEP+の方法論的進歩の概要を説明します。高度なシミュレーションのセットアップとデータ分析。レトロスペクティブ研究におけるFEP+メソッドの検証と創薬プロジェクトにおける前向きアプリケーションについても説明します。次に、最近のFEP+メソッドの拡張を提示して、コアホッピング変換、大環状修正、可逆的な共有結合阻害剤の最適化など、挑戦的な摂動を処理します。現在のFEP+方法論の制限と落とし穴、および実際のアプリケーションのベストプラクティスについても検討します。

Accurate and reliable calculation of protein-ligand binding free energy is of central importance in computational biophysics and structure-based drug design. Among the various methods to calculate protein-ligand binding affinities, alchemical free energy perturbation (FEP) calculations performed by way of explicitly solvated molecular dynamics simulations (FEP/MD) provide a thermodynamically rigorous and complete description of the binding event and should in turn yield highly accurate predictions. Although the original theory of FEP was proposed more than 60 years ago, subsequent applications of FEP to compute protein-ligand binding free energies in the context of drug discovery projects over much of that time period was sporadic and generally unsuccessful. This was mainly due to the limited accuracy of the available force fields, inadequate sampling of the protein-ligand conformational space, complexity of simulation set up and analysis, and the large computational resources required to pursue such calculations. Over the past few years, there have been advances in computing power, classical force field accuracy, enhanced sampling algorithms, and simulation setup. This has led to newer FEP implementations such as the FEP+ technology developed by Schrödinger Inc., which has enabled accurate and reliable calculations of protein-ligand binding free energies and positioned free energy calculations to play a guiding role in small-molecule drug discovery. In this chapter, we outline the methodological advances in FEP+, including the OPLS3 force fields, the REST2 (Replica Exchange with Solute Tempering) enhanced sampling, the incorporation of REST2 sampling with conventional FEP (Free Energy Perturbation) through FEP/REST, and the advanced simulation setup and data analysis. The validation of FEP+ method in retrospective studies and the prospective applications in drug discovery projects are also discussed. We then present the recent extension of FEP+ method to handle challenging perturbations, including core-hopping transformations, macrocycle modifications, and reversible covalent inhibitor optimization. The limitations and pitfalls of the current FEP+ methodology and the best practices in real applications are also examined.