適応パス集団変数：分子遷移の平均遷移経路と自由エネルギーを計算するための多用途のバイアスアプローチ

過去10年間で、分子動力学（MD）シミュレーションの時間規模の制限を克服することを目的とした、強化されたサンプリング方法の開発に大きな進歩が遂げられてきました。多くのサンプリングスキームは、遷移のサンプリングを支持し、基礎となる自由エネルギー環境を推定するために外部バイアスを追加することに依存しています。それにもかかわらず、複雑な生体分子遷移など、多くの順序パラメーター、または集合変数（CV）によって記述された分子プロセスのサンプリングは、しばしば非常に困難なままです。計算コストには、CVスペースの次元性を使用して法外なスケーリングがあります。インスピレーションは、遷移経路のローカライズに焦点を当てた方法から得ることができます。CVスペースは、2つの安定した状態を接続するPath-CVに投影でき、バイアスは、遷移の進行をキャプチャする1次元パラメーターに偏りを行うことができます。パスcvに沿って。原則として、このようなサンプリングスキームは、任意に多数のCVを処理できます。標準の強化されたサンプリング手法と適応型パスCVを組み合わせて、平均遷移経路を特定し、パスに沿って自由エネルギープロファイルを取得できます。この章では、適応型PATH-CV形式主義とその数値実装について説明します。生物学的に関連するプロセスに、いくつかの強化されたサンプリングメソッドを作成したMD、メタダイナミック、および傘のサンプリングをいくつかの強化したサンプリング方法で適用します。複数の経路を含む自由エネルギー環境の計算中に、起こりうる落とし穴を認識し、回避する方法に関する実用的なガイドが提供されています。多くの人気のあるMDエンジンで動作できる汎用性の高いプラグインであるPlumedを使用して、拡張サンプリングシミュレーションを実行する方法について例を示します。

In the past decade, great progress has been made in the development of enhanced sampling methods, aimed at overcoming the time-scale limitations of molecular dynamics (MD) simulations. Many sampling schemes rely on adding an external bias to favor the sampling of transitions and to estimate the underlying free energy landscape. Nevertheless, sampling molecular processes described by many order parameters, or collective variables (CVs), such as complex biomolecular transitions, remains often very challenging. The computational cost has a prohibitive scaling with the dimensionality of the CV-space. Inspiration can be taken from methods that focus on localizing transition pathways: the CV-space can be projected onto a path-CV that connects two stable states, and a bias can be exerted onto a one-dimensional parameter that captures the progress of the transition along the path-CV. In principle, such a sampling scheme can handle an arbitrarily large number of CVs. A standard enhanced sampling technique combined with an adaptive path-CV can then locate the mean transition pathway and obtain the free energy profile along the path. In this chapter, we discuss the adaptive path-CV formalism and its numerical implementation. We apply the path-CV with several enhanced sampling methods-steered MD, metadynamics, and umbrella sampling-to a biologically relevant process: the Watson-Crick to Hoogsteen base-pairing transition in double-stranded DNA. A practical guide is provided on how to recognize and circumvent possible pitfalls during the calculation of a free energy landscape that contains multiple pathways. Examples are presented on how to perform enhanced sampling simulations using PLUMED, a versatile plugin that can work with many popular MD engines.