遺伝性属性アミロイドーシスの新規RNA標的療法と自律神経系への影響

目的：トランスシレチンを介した遺伝性アミロイドーシス（Hattrアミロイドーシス）は、不均一な臨床症状を伴う多体系疾患です。この疾患の特徴は、感覚運動および自律神経障害および心筋症です。イノテルセン（アンチセンスオリゴヌクレオチド）とパティシラン（小さな干渉RNA剤）の2つの疾患を修正する薬は、最近、ハトトロトリノロパシーの治療について承認されました。ここでは、自律神経症の症状と機能を測定するエンドポイントに特に重点を置いた、RNA標的療法臨床試験の結果をレビューします。 方法：文献レビュー。「自律神経障害」、「Dysautonomia」、「自律神経症状」、「オリゴヌクレオチド」、「イノテルセン」、「パティシラン」という用語を使用しました。 結果：Neuro-TTR（InoTersen）臨床試験では、修正されたNIS+7スコア（MNIS+7）は、イノテルセン群の患者の36％（2ポイント未満の変化として定義）、50の患者の36％で安定したままでした。患者の％は、15か月後に生活の質（Norfolk-QOL-DNスコア）を改善しました。Apollo Patisiran試験では、患者の74％がMNIS+7で10ポイント増加すると定義された神経障害の安定化を示し、患者の51％が生活の質の改善（Norfolk QOL-DN）を示し、パティジランを支持しました。18か月で。パティシランの患者は、コンパス-31で測定された自律神経機能障害の負担と栄養状態の安定化が減少し、胃腸の自律機能への影響を示唆しています。 結論：イノテルセンとパティシランの臨床試験では、これらの薬剤は病気の進行を止めることができ、一部の患者は多発性症状の負担を軽減し、生活の資格を改善することさえ示されました。自律神経パラメーターへの影響に関する情報は限られており、さらなる専用の研究が保証されています。

PURPOSE: Transthyretin-mediated hereditary amyloidosis (hATTR amyloidosis) is a multisystemic disease with heterogeneous clinical presentation. Hallmarks of the disease are sensory-motor and autonomic neuropathy and cardiomyopathy. Two disease-modifying drugs, inotersen (an antisense oligonucleotide) and patisiran (a small interfering RNA agent), were recently approved for the treatment of hATTR polyneuropathy. We here review the results of the RNA-targeted therapy clinical trials with special emphasis on the endpoints measuring autonomic symptoms and function. METHODS: Literature review. We used the terms "autonomic neuropathy", "dysautonomia", "autonomic symptoms", "oligonucleotides", "inotersen" and "patisiran" in patients with hATTR amyloidosis. RESULTS: In the NEURO-TTR (inotersen) clinical trial, the modified NIS+7 score (mNIS+7) remained stable in 36% of the patients in the inotersen arm (defined as a change of less than 2 points), and 50% of patients had improved quality of life (Norfolk-QOL-DN score) after 15 months. In the APOLLO patisiran trial, 74% of the patients showed stabilization of the neuropathy, defined as a < 10 points increase on mNIS+7, and 51% of patients showed an improvement of quality of life (Norfolk QOL-DN), favoring patisiran at 18 months. Patients on patisiran had a reduced burden of autonomic dysfunction as measured by the COMPASS-31, and a stabilization of nutritional status, suggesting an effect on gastrointestinal autonomic function. CONCLUSIONS: Clinical trials of inotersen and patisiran showed that these agents were able to halt the progression of the disease, with some patients even reducing the burden of polyneuropathy, and improving qualify of life. The information on their impact on autonomic parameters is limited, warranting further dedicated studies.