ホスホラミデートは、L-DOPAの制御放出プロドラッグとして誘導します

L-DOPAは、パーキンソン病（PD）の症候性治療の主力であり続けています。しかし、広範な末梢代謝、短い全身循環半減期、およびジスキネシアと呼ばれる運動合併症の発達により、PD治療薬としての長期利用が妨げられます。本明細書では、L-DOPAの一連のホスホルアミデート誘導体とpH 7.4および3でのL-DOPAの制御された放出を報告します。L-DOPAの放出のための運動データは、近位カルボン酸がリン酸塩酸塩結合のpHトリガー溶解を促進できるという仮説をサポートしています。予想どおり、近位カルボン酸のエステル化は、低pHでの急速な放出から足場を保護します。この後者の観察結果は、ホスホルアミデートベースのL-DOPA結合足場がエステルプロドラッグとして経口投与に適応できることを示唆しているため、特に注目に値します。

l-Dopa has continued to be a mainstay in the symptomatic treatment of Parkinson's disease (PD). However, extensive peripheral metabolism, a short systemic circulation half-life and development of motor complications called dyskinesia prevents its long-term utilization as a PD therapeutic. Herein, we report a series of phosphoramidate derivatives of l-Dopa and controlled release of l-Dopa at pH 7.4 and 3. The kinetic data for the release of l-Dopa support our hypothesis that a proximal carboxylic acid can promote the pH-triggered hydrolysis of the phosphoramidate PN bond. As expected, esterification of the proximal carboxylic acid protects the scaffold from rapid release at low pH. This latter observation is particularly noteworthy as it suggests that the phosphoramidate-based l-Dopa-conjugate scaffold can be adapted for oral administration as an ester prodrug.