非共有NRF2活性化は、共有結合の活性化よりも大きな細胞保護を付与します

転写因子NRF2は、細胞の酸化還元恒常性とタンパク質症を維持することにより、細胞保護を付与します。KEAP1を介したユビキチン化とその後のプロテアソーム分解により、基底NRF2レベルは通常低くなります。KEAP1-CUL3-RBX1 E3ユビキチンリガーゼ複合体の基質アダプタータンパク質であるKEAP1は、電気栄養素または酸化剤によって修飾され、E3リガーゼの不活性化とNRF2分解の阻害をもたらす重要なシステイン（C151）を含んでいます。現在、ほぼすべてのNRF2誘導者は、反応性の性質のために望ましくないオフターゲット効果を持つ電気球分子です。ここでは、C151反応性電気症状の有無にかかわらず、NRF2誘導因子であるEnt-Kaurane Diterpenoid Geopyxinsのグループを報告します。16のジオピーキンのうち、非電気栄養NRF2活性化因子であるジオピキシンFは、電気球性NRF2活性化因子Geopyxin Cと比較して細胞保護の強化を示しました。、潜在的な治療化合物としての非共有NRF2活性化因子の約束を示しています。

The transcription factor NRF2 confers cellular protection by maintaining cellular redox homeostasis and proteostasis. Basal NRF2 levels are normally low due to KEAP1-mediated ubiquitylation and subsequent proteasomal degradation. KEAP1, a substrate adaptor protein of a KEAP1-CUL3-RBX1 E3 ubiquitin ligase complex, contains a critical cysteine (C151) that is modified by electrophiles or oxidants, resulting in inactivation of the E3 ligase and inhibition of NRF2 degradation. Currently, nearly all NRF2 inducers are electrophilic molecules that possess unwanted off-target effects due to their reactive nature. Here, we report a group of NRF2 inducers, ent-kaurane diterpenoid geopyxins, with and without C151 reactive electrophilic moieties. Among 16 geopyxins, geopyxin F, a non-electrophilic NRF2 activator, showed enhanced cellular protection relative to an electrophilic NRF2 activator, geopyxin C. To our knowledge, this is the first detailed structure-activity relationship study of covalent versus non-covalent NRF2 activators, showing the promise of non-covalent NRF2 activators as potential therapeutic compounds.