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Journal of toxicology and environmental health. Part A20190101Vol.82issue(14)

CYP450代謝化合物の小児曝露評価のためのPK-SIM®小児モジュールのモデル資格

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文献タイプ:
  • Journal Article
  • Research Support, Non-U.S. Gov't
概要
Abstract

小児生理学に基づいた薬物動態(PBPK)モデルは、特定の暴露条件下での子供の薬物動態(PK)パラメーターの推定を促進します。人間の健康リスク評価では、PBPKモデリングを使用して、化学的特異的ヒト運動調整因子(HKAF)を決定しています。規制評価の需要の増加により、モデルの評価と資格が注目を集めています。この研究の目的は、主にシトクロムP450(CYP)酵素によって代謝される化合物の小児PBPKモデルのモデル資格を実施することでした。目的は、PKパラメーターと子供の変動を予測する際にPK-SIM®にアルゴリズムを作成する仮想個人の適切性を判断し、重要なシステム固有の入力を特定することでした。成人のPBPKモデルは、いくつかの医薬品用に構築されました(CYP3A4などの主要なクリアランスプロセスによってグループ化)。小児臨床研究で子供を代表するために、仮想個人のいくつかの年齢層が作成されました。仮想集団からのクリアランス(CL)の平均と分散を観察された値と比較しました。曲線下面積(AUC)の感度分析が実行されました。個人間のPK特性に寄与する仮想子供のシステム固有のパラメーターを評価しました。シミュレートされたクリアランス値と観測されたクリアランス値の比較の81%は、2倍のエラー内でした。平均倍数誤差は、青年、子供、乳児、新生児のそれぞれ1.1、1、0.7、1.8でした。CLの変動性は、観測されたものと予測されたものとの間の変動の等しい係数との比較の70%について合理的に予測されました。感度分析により、血漿中の分数が覆われていないことが明らかになりました。CYP酵素媒介代謝に関連するパラメーター、および小児曝露の推定において最も重要な肝臓巻仮想子供の体重、身長、肝臓の体積の変動性の比較は、観察されたデータと信頼できる一致を示しました。仮想集団の予測パフォーマンスと特性の提示された結果は、PBPKベースのHKAF派生を含む毒物学的アプリケーションでの小児PBPKモデリングにPK-SIMの使用に自信を与えます。

小児生理学に基づいた薬物動態(PBPK)モデルは、特定の暴露条件下での子供の薬物動態(PK)パラメーターの推定を促進します。人間の健康リスク評価では、PBPKモデリングを使用して、化学的特異的ヒト運動調整因子(HKAF)を決定しています。規制評価の需要の増加により、モデルの評価と資格が注目を集めています。この研究の目的は、主にシトクロムP450(CYP)酵素によって代謝される化合物の小児PBPKモデルのモデル資格を実施することでした。目的は、PKパラメーターと子供の変動を予測する際にPK-SIM®にアルゴリズムを作成する仮想個人の適切性を判断し、重要なシステム固有の入力を特定することでした。成人のPBPKモデルは、いくつかの医薬品用に構築されました(CYP3A4などの主要なクリアランスプロセスによってグループ化)。小児臨床研究で子供を代表するために、仮想個人のいくつかの年齢層が作成されました。仮想集団からのクリアランス(CL)の平均と分散を観察された値と比較しました。曲線下面積(AUC)の感度分析が実行されました。個人間のPK特性に寄与する仮想子供のシステム固有のパラメーターを評価しました。シミュレートされたクリアランス値と観測されたクリアランス値の比較の81%は、2倍のエラー内でした。平均倍数誤差は、青年、子供、乳児、新生児のそれぞれ1.1、1、0.7、1.8でした。CLの変動性は、観測されたものと予測されたものとの間の変動の等しい係数との比較の70%について合理的に予測されました。感度分析により、血漿中の分数が覆われていないことが明らかになりました。CYP酵素媒介代謝に関連するパラメーター、および小児曝露の推定において最も重要な肝臓巻仮想子供の体重、身長、肝臓の体積の変動性の比較は、観察されたデータと信頼できる一致を示しました。仮想集団の予測パフォーマンスと特性の提示された結果は、PBPKベースのHKAF派生を含む毒物学的アプリケーションでの小児PBPKモデリングにPK-SIMの使用に自信を与えます。

Pediatric physiologically based pharmacokinetic (PBPK) models facilitate the estimation of pharmacokinetic (PK) parameters in children under specific exposure conditions. In human health risk assessment, PBPK modeling has been used to determine a chemical-specific human kinetic adjustment factor (HKAF). Due to increased demands in regulatory assessment, model evaluation and qualification have gained growing attention. The aim of this study was to undertake model qualification of pediatric PBPK models for compounds that are primarily metabolized by cytochrome P450 (CYP) enzymes. The objectives were to determine the appropriateness of the virtual individual creating algorithm in PK-Sim® in predicting PK parameters and their variability in children and identify critical system-specific inputs. PBPK models in adults were constructed for several pharmaceuticals (grouped by major clearance process such as CYP3A4). Several age groups of virtual individuals were created to represent children in pediatric clinical studies. The mean and variance of clearance (CL) from virtual populations were compared to observed values. Sensitivity analysis on area under the curve (AUC) was performed. System-specific parameters of virtual children that contribute to inter-individual PK properties were assessed. Eighty-one percent of the comparisons between simulated and observed clearance values were within twofold error. The mean fold errors were 1.1, 1, 0.7 and 1.8 in adolescents, children, infants and neonates, respectively. CL variability was reasonably predicted for 70% of the comparisons with comparable coefficients of variation between observed and predicted. The sensitivity analysis revealed that fraction unbound in plasma, parameters related to CYP enzyme-mediated metabolism and liver volumewere most important in the estimation of pediatric exposure. A comparison of variabilities in weight, height and liver volume in virtual children showed reliable agreement with observed data. The presented results of predictive performance and properties of virtual populations provide confidence in the use of PK-Sim for pediatric PBPK modeling in toxicological applications including PBPK-based-HKAF derivation.

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