ニコチンアミドは、SIRT1の阻害を介して慢性骨髄性白血病細胞のDoxorubicinへの感受性を増加させます1

NAD依存性脱アセチラーゼSirtuin 1（SIRT1）は、白血病形成において重要な役割を果たします。ニコチンアミド（NAM）は、主要なNAD+前駆体であり、SIRT1の非競争的阻害剤です。私たちの研究では、NAMがSIRT1を介して慢性骨髄性白血病（CML）のドキソルビシン（DOX）に対する感受性を高めることを示しました。CML患者におけるSIRT1高発現は、疾患の進行と薬物耐性と関連していることがわかりました。外因性NAMは、SIRT1の脱アセチル化活性を効率的に抑制し、DOX耐性K562細胞（K562R）のアポトーシスを用量依存的に誘導しました。特に、NAMとDOXの組み合わせは、腫瘍細胞の増殖を有意に阻害し、細胞アポトーシスを誘導しました。K562R細胞におけるSIRT1のノックダウンは、NAM+DOX誘導アポトーシスを強化しました。K562RのSIRT1レスキューは、NAM+DOX誘発アポトーシスを減少させました。機械的に、組み合わせ治療は、in vitroおよびin vivoでK562Rでカスパーゼ-3とPARPの切断を大幅に増加させました。これらの結果は、SIRT1の阻害を介してCMLのDOXに対する感度を高める際のNAMの潜在的な役割を示唆しています。

The NAD-dependent deacetylase Sirtuin 1 (SIRT1) plays a vital role in leukemogenesis. Nicotinamide (NAM) is the principal NAD+ precursor and a noncompetitive inhibitor of SIRT1. In our study, we showed that NAM enhanced the sensitivity of chronic myeloid leukemia (CML) to doxorubicin (DOX) via SIRT1. We found that SIRT1 high expression in CML patients was associated with disease progression and drug resistance. Exogenous NAM efficiently repressed the deacetylation activity of SIRT1 and induced the apoptosis of DOX-resistant K562 cells (K562R) in a dose-dependent manner. Notably, the combination of NAM and DOX significantly inhibited tumor cell proliferation and induced cell apoptosis. The knockdown of SIRT1 in K562R cells enhanced NAM+DOX-induced apoptosis. SIRT1 rescue in K562R reduced the NAM+DOX-induced apoptosis. Mechanistically, the combinatory treatment significantly increased the cleavage of caspase-3 and PARP in K562R in vitro and in vivo. These results suggest the potential role of NAM in increasing the sensitivity of CML to DOX via the inhibition of SIRT1.