DNA複製と修復におけるDNAポリメラーゼζ

ここでは、真核生物におけるDNAポリメラーゼζ（polζ）の多様な機能を調査します。哺乳類細胞では、Rev3L（3130残基）はDNAポリメラーゼの最大の触媒サブユニットです。酵母のオーソロガスサブユニットはRev3pです。Polζには、Rev7サブユニット（酵母のRev7と哺乳類細胞のMAD2L2によってエンコード）と、複製DNAポリメラーゼPolΔと共有される2つのサブユニットも含まれます。Polζは、酵母細胞と哺乳類細胞の両方でDNA複製フォークを失速させる状況に応じて使用されます。最もよく検討された状況は、UV放射線誘発性光生成物などの共有結合DNA病変の部位でのトランスレオン合成です。また、トランスレオン合成を超えて伸びるPolζのさまざまな役割を明らかにするという最近の証拠も強調しています。たとえば、polζは、レプリソームが最適に動作する場合、または表現が困難なDNA配列で動作する場合にも採用されます。Polζは、微小ホモロジー媒介分裂誘発複製による修復にも関与しています。酵母ではRev3の欠失が容認されますが、Rev3Lの破壊はマウスの胚性致死性をもたらします。哺乳類のRev3Lの不活性化は、ゲノム不安定性をもたらし、細胞死および老化プログラムを呼び起こします。Polζ機能のターゲティングは、がん治療における有用な戦略である可能性がありますが、Polζ欠乏に関連する染色体の不安定性を考慮する必要があります。

Here, we survey the diverse functions of DNA polymerase ζ (pol ζ) in eukaryotes. In mammalian cells, REV3L (3130 residues) is the largest catalytic subunit of the DNA polymerases. The orthologous subunit in yeast is Rev3p. Pol ζ also includes REV7 subunits (encoded by Rev7 in yeast and MAD2L2 in mammalian cells) and two subunits shared with the replicative DNA polymerase, pol δ. Pol ζ is used in response to circumstances that stall DNA replication forks in both yeast and mammalian cells. The best-examined situation is translesion synthesis at sites of covalent DNA lesions such as UV radiation-induced photoproducts. We also highlight recent evidence that uncovers various roles of pol ζ that extend beyond translesion synthesis. For instance, pol ζ is also employed when the replisome operates sub-optimally or at difficult-to-replicate DNA sequences. Pol ζ also participates in repair by microhomology mediated break-induced replication. A rev3 deletion is tolerated in yeast but Rev3l disruption results in embryonic lethality in mice. Inactivation of mammalian Rev3l results in genomic instability and invokes cell death and senescence programs. Targeting of pol ζ function may be a useful strategy in cancer therapy, although chromosomal instability associated with pol ζ deficiency must be considered.