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人間の子宮内膜は、生殖年の女性の年を通して増殖と分化のサイクルを受けます。子宮内膜幹/前駆細胞は、この再生プロセスに寄与します。それらは、子宮内膜の隣の子宮内膜の底層にあります。私たちは、ヒト筋腫瘍細胞が子宮内膜間葉系幹様細胞（EMSC）の活性を調節するニッチ信号を提供すると仮定しました。子宮筋層細胞のin vitro共培養により、EMSCのコロニー形成と自己再生能力が向上しました。共培養されたEMSCは、多能性特性を保持し、培地単独培養と比較した場合、より大きな総細胞出力を示しました。EMSCにおける活性β-カテニンの発現は、筋縮膜細胞との共培養後に大幅に増加し、Wnt/β-カテニンシグナル伝達の活性化を示唆しました。子宮筋層細胞培養からの使用済み培地の分泌因子は、EMSCに同じ刺激効果をもたらしました。EMSCの自己再生におけるWnt/β-カテニンシグナル伝達の関与は、Wntアクティベーター（WNT3A条件付き培地）およびWNT阻害剤（XAV939およびWNT産生-2の阻害剤[IWP-2]）の使用で確認されました。子宮筋層細胞は、他のWntリガンドよりも多くのWnt5aを発現しました。組換えWNT5Aは刺激しましたが、抗WNT5A抗体は、EMSCのコロニー形成、自己再生、およびT細胞因子/リンパエンハンサー結合因子（TCF/LEF）転写活性を抑制しました。さらに、EMSCはFZD4およびLRP5を発現しました。Wnt5aは、これらの受容体成分の存在下で標準的なWntシグナル伝達を活性化することが知られています。Wnt Antagonist、DKK1は、LRP5/6に結合します。一貫して、DKK1治療は、子宮筋層細胞共培養の刺激効果を無効にしました。結論として、我々の発見は、子宮筋層細胞がEMSCのニッチ成分であることを示しており、Wnt/β-カテニンシグナル伝達のWnt5a依存性活性化によるEMSCの自己再生活性を調節します。幹細胞2019; 37：1455-1466。
人間の子宮内膜は、生殖年の女性の年を通して増殖と分化のサイクルを受けます。子宮内膜幹/前駆細胞は、この再生プロセスに寄与します。それらは、子宮内膜の隣の子宮内膜の底層にあります。私たちは、ヒト筋腫瘍細胞が子宮内膜間葉系幹様細胞（EMSC）の活性を調節するニッチ信号を提供すると仮定しました。子宮筋層細胞のin vitro共培養により、EMSCのコロニー形成と自己再生能力が向上しました。共培養されたEMSCは、多能性特性を保持し、培地単独培養と比較した場合、より大きな総細胞出力を示しました。EMSCにおける活性β-カテニンの発現は、筋縮膜細胞との共培養後に大幅に増加し、Wnt/β-カテニンシグナル伝達の活性化を示唆しました。子宮筋層細胞培養からの使用済み培地の分泌因子は、EMSCに同じ刺激効果をもたらしました。EMSCの自己再生におけるWnt/β-カテニンシグナル伝達の関与は、Wntアクティベーター（WNT3A条件付き培地）およびWNT阻害剤（XAV939およびWNT産生-2の阻害剤[IWP-2]）の使用で確認されました。子宮筋層細胞は、他のWntリガンドよりも多くのWnt5aを発現しました。組換えWNT5Aは刺激しましたが、抗WNT5A抗体は、EMSCのコロニー形成、自己再生、およびT細胞因子/リンパエンハンサー結合因子（TCF/LEF）転写活性を抑制しました。さらに、EMSCはFZD4およびLRP5を発現しました。Wnt5aは、これらの受容体成分の存在下で標準的なWntシグナル伝達を活性化することが知られています。Wnt Antagonist、DKK1は、LRP5/6に結合します。一貫して、DKK1治療は、子宮筋層細胞共培養の刺激効果を無効にしました。結論として、我々の発見は、子宮筋層細胞がEMSCのニッチ成分であることを示しており、Wnt/β-カテニンシグナル伝達のWnt5a依存性活性化によるEMSCの自己再生活性を調節します。幹細胞2019; 37：1455-1466。
Human endometrium undergoes cycles of proliferation and differentiation throughout the reproductive years of women. The endometrial stem/progenitor cells contribute to this regenerative process. They lie in the basalis layer of the endometrium next to the myometrium. We hypothesized that human myometrial cells provide niche signals regulating the activities of endometrial mesenchymal stem-like cells (eMSCs). In vitro coculture of myometrial cells enhanced the colony-forming and self-renewal ability of eMSCs. The cocultured eMSCs retained their multipotent characteristic and exhibited a greater total cell output when compared with medium alone culture. The expression of active β-catenin in eMSCs increased significantly after coculture with myometrial cells, suggesting activation of WNT/β-catenin signaling. Secretory factors in spent medium from myometrial cell culture produced the same stimulatory effects on eMSCs. The involvement of WNT/β-catenin signaling in self-renewal of eMSCs was confirmed with the use of WNT activator (Wnt3A conditioned medium) and WNT inhibitors (XAV939 and inhibitor of Wnt Production-2 [IWP-2]). The myometrial cells expressed more WNT5A than other WNT ligands. Recombinant WNT5A stimulated whereas anti-WNT5A antibody suppressed the colony formation, self-renewal, and T-cell factor/lymphoid enhancer-binding factor (TCF/LEF) transcriptional activities of eMSCs. Moreover, eMSCs expressed FZD4 and LRP5. WNT5A is known to activate the canonical WNT signaling in the presence of these receptor components. WNT antagonist, DKK1, binds to LRP5/6. Consistently, DKK1 treatment nullified the stimulatory effect of myometrial cell coculture. In conclusion, our findings show that the myometrial cells are niche components of eMSCs, modulating the self-renewal activity of eMSCs by WNT5A-dependent activation of WNT/β-catenin signaling. Stem Cells 2019;37:1455-1466.
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