ニューロキニン3受容体拮抗薬であるフェゾリンの閉経血管運動症状の治療：第2A相試験

コンテキスト：視床下部の体温調節中心は、ニューロキニン3受容体（NK3R）の活性化によって刺激され、エストロゲン陰性フィードバックによって阻害されます。このバランスは閉経期に破壊され、血管運動症状（VMS）が生成されます。 目的：閉経期VMSにおけるNK3R拮抗薬フェゾリンの安全性と有効性を評価する。 設計：12週間、二重盲検、無作為化、プラセボ対照研究。 設定：2015年9月から2016年10月までの8つのベルギーセンター。 参加者：40〜65歳の健康な閉経期の女性は、中程度/重度のVMSを備えています。 介入：被験者は、1日2回、または12週間プラセボを無作為化（1：1）から90 mgのフェゾリンを無作為化しました。 主な結果測定：被験者は、電子日記を使用してVMの重症度と頻度をキャプチャしました。主な結果は、フェゾリンとプラセボの合計VMSスコアのベースラインから12週目までの変化でした。二次的な結果には、4、8、12週目の中程度/重度のVMSの頻度と重症度の変化のタイミング、および生活の質の評価が含まれていました。安全性と耐性と同様に、薬力学と薬物動態効果が評価されました。 結果：スクリーニングされた122人の被験者のうち、87人が無作為化され、80人（92％）が研究を完了しました。12週目に、フェゾリンの総VMSスコア対プラセボ（-26.5対-12.2、p <0.001）を有意に減少させ、プラセボと1日あたり5つのエピソードで中程度/重度のVMSの平均頻度を低下させました。中程度/重度のVMSの重症度と頻度は、治療の初日から減少しました。すべての生活の質の測定値で改善が達成されました。Fezolinetantは忍容性が高かった。最も一般的なフェゾリン関連の有害事象は胃腸障害でした（n = 6）。 結論：Fezolinetantは迅速かつ大幅に中程度/重度のVMSを大幅に減少させ、閉経期の女性の効果的な非ホルモン治療オプションとしての可能性をサポートしています。

CONTEXT: The thermoregulatory center in the hypothalamus is stimulated by neurokinin 3 receptor (NK3R) activation and inhibited by estrogen-negative feedback. This balance is disrupted in menopause, producing vasomotor symptoms (VMSs). OBJECTIVE: To evaluate safety and efficacy of the NK3R antagonist fezolinetant in menopausal VMSs. DESIGN: Twelve-week, double-blind, randomized, placebo-controlled study. SETTING: Eight Belgian centers from September 2015 to October 2016. PARTICIPANTS: Generally healthy menopausal women aged 40 to 65 years with moderate/severe VMSs. INTERVENTIONS: Subjects were randomized (1:1) to 90 mg of fezolinetant twice daily or placebo for 12 weeks. MAIN OUTCOME MEASURES: Subjects captured VMS severity and frequency using an electronic diary. The primary outcome was change from baseline to week 12 in total VMS score with fezolinetant vs placebo. Secondary outcomes included timing of changes in frequency and severity of moderate/severe VMSs and quality-of-life assessments at weeks 4, 8, and 12. Pharmacodynamic and pharmacokinetic effects were assessed, as were safety and tolerability. RESULTS: Of 122 subjects screened, 87 were randomized and 80 (92%) completed the study. At week 12, fezolinetant significantly reduced total VMS score vs placebo (-26.5 vs -12.2, P < 0.001) and decreased mean frequency of moderate/severe VMSs by five episodes per day vs placebo. Severity and frequency of moderate/severe VMSs were reduced from the first day of treatment. Improvements were achieved in all quality-of-life measures. Fezolinetant was well tolerated. The most common fezolinetant-related adverse event was gastrointestinal disorder (n = 6). CONCLUSIONS: Fezolinetant rapidly and significantly reduced moderate/severe VMSs, supporting its potential as an effective nonhormonal treatment option for menopausal women.