XAV939と組み合わせたパクリタキセルの低用量は、WNTシグナル伝達を抑制することにより、転移、血管新生、乳がんの成長を減衰させます

トリプルネガティブ乳がん（TNBC）は、乳がん全体の15％を占めています。エストロゲン受容体（ER）、プロゲステロン受容体（PR）、およびヒトの表皮成長因子受容体2（HER2受容体）の欠如により、TNBCはより攻撃的で転移します。Wntシグナル伝達は、細胞プロセスの重要な経路の1つです。TNBCでは、それは異常に規制されており、進行と転移につながります。この研究では、低用量のパクリタキセルとWNTシグナル伝達阻害剤（XAV939）の組み合わせを使用して治療戦略を設計し、TNBC細胞株を含む多様な乳がん株（MDA- - MB-231、MDA-MB-468、およびBT549）およびER+VE細胞株（MCF-7およびT-47D）。パクリタキセル（20 nM）とXAV939（10 µM）の併用処理により、MDA-MB-231、MDA-MB-468、BT549、MCF-7、およびT-47D細胞株に同等の治療効果が発生しました。高用量（200 nm）。パクリタキセルと結合したXAV939治療は、Bcl-2を抑制し、カスパーゼ-3とPARPの切断を増加させることにより、アポトーシスを誘導しました。さらに、MDA-MB-231異種移植片を伴うマウスモデルにおけるパクリタキセル変性XAV939治療のin vivo結果は、その治療効果をさらに確認しました。さらに、パクリタキセルと結合されたXav939処理は、WNT経路の重要な分子であるβ-カテニンの発現を減少させ、mRNAおよびタンパク質レベルの両方で上皮間葉移行（EMT）マーカーと血管新生タンパク質の発現の抑制をもたらしました。E-カドヘリンの発現レベルが上昇し、EMTの阻害を示す可能性があります。重要なことに、プリスタンによって誘導される乳房腫瘍は、パクリタキセル結合XAV939治療によって大幅に減少しました。全体として、パクリタキセルと結合したXAV939レジメンは、アポトーシスを誘導し、WNTシグナル伝達を阻害することがわかっており、EMTと血管新生の抑制をもたらしました。初めて、低用量のパクリタキセルとXAV939を使用した併用アプローチは、TNBCと外部発がん誘発性乳がんの治療に役立つ可能性があると報告しています。

Triple-negative breast cancer (TNBC) accounts for 15% of overall breast cancer. A lack of estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR), and human epidermal growth factor receptor 2 (HER2 receptor) makes TNBC more aggressive and metastatic. Wnt signaling is one of the important pathways in the cellular process; in TNBC it is aberrantly regulated, which leads to the progression and metastasis. In this study, we designed a therapeutic strategy using a combination of a low dose of paclitaxel and a Wnt signaling inhibitor (XAV939), and examined the effect of the paclitaxel-combined XAV939 treatment on diverse breast cancer lines including TNBC cell lines (MDA-MB-231, MDA-MB-468, and BT549) and ER+ve cell lines (MCF-7 and T-47D). The combination treatment of paclitaxel (20 nM) and XAV939 (10 µM) exerted a comparable therapeutic effect on MDA-MB-231, MDA-MB-468, BT549, MCF-7, and T-47D cell lines, relative to paclitaxel with a high dose (200 nM). The paclitaxel-combined XAV939 treatment induced apoptosis by suppressing Bcl-2 and by increasing the cleavage of caspases-3 and PARP. In addition, the in vivo results of the paclitaxel-combined XAV939 treatment in a mice model with the MDA-MB-231 xenograft further confirmed its therapeutic effect. Furthermore, the paclitaxel-combined XAV939 treatment reduced the expression of β-catenin, a key molecule in the Wnt pathway, which led to suppression of the expression of epithelial-mesenchymal transition (EMT) markers and angiogenic proteins both at mRNA and protein levels. The expression level of E-cadherin was raised, which potentially indicates the inhibition of EMT. Importantly, the breast tumor induced by pristane was significantly reduced by the paclitaxel-combined XAV939 treatment. Overall, the paclitaxel-combined XAV939 regimen was found to induce apoptosis and to inhibit Wnt signaling, resulting in the suppression of EMT and angiogenesis. For the first time, we report that our combination approach using a low dose of paclitaxel and XAV939 could be conducive to treating TNBC and an external carcinogen-induced breast cancer.