リファンピンを介した腸のP糖タンパク質誘導を予測するための生理学的ベースの薬物動態モデリングアプローチ

生理学的にベースの薬物動態（PBPK）モデリングは、in vivoの薬物処理プロファイルを定量的に記述するための強力なツールであり、それにより、臨床的にテストされていない薬物薬物相互作用（DDI）を予測する代替手段を提供します。この研究の目的は、PBPKモデリングを介したPGP基質の薬物動態に対するリファンピンを介した腸内P-糖タンパク質（PGP）誘導の効果を予測することを目的としています。まず、4つのPGP基質（ジゴキシン、タリノロール、キニジン、および腸内eTexilate）を選択して、腸内PGP動態のin vivoスケーリング因子にin vitroを導き出しました。Unbound Michaelis-Menten定数（km）が本質的であると仮定すると、臨床的に観察された結果を適切に回復するための最大流出速度（JMAX）のス​​ケーリング因子に焦点を当てました。次に、臨床的に観察されたDDIの結果を合理的に回復するために、腸のPGP存在量のリファンピンを介した倍率の増加を予測しました。モデリングの結果は、腸のPGP存在量の3倍から4倍の増加が、これらのPGP基質のDDI結果をリファンピンで十分に再現できることを示唆しています。したがって、得られた折り畳みの増加は、他のPGP基質によるDDI予測に潜在的に適用できる可能性があります。

Physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) modeling is a powerful tool to quantitatively describe drug disposition profiles in vivo, thereby providing an alternative to predict drug-drug interactions (DDIs) that have not been tested clinically. This study aimed to predict effects of rifampin-mediated intestinal P-glycoprotein (Pgp) induction on pharmacokinetics of Pgp substrates via PBPK modeling. First, we selected four Pgp substrates (digoxin, talinolol, quinidine, and dabigatran etexilate) to derive in vitro to in vivo scaling factors for intestinal Pgp kinetics. Assuming unbound Michaelis-Menten constant (Km ) to be intrinsic, we focused on the scaling factors for maximal efflux rate (Jmax ) to adequately recover clinically observed results. Next, we predicted rifampin-mediated fold increases in intestinal Pgp abundances to reasonably recover clinically observed DDI results. The modeling results suggested that threefold to fourfold increases in intestinal Pgp abundances could sufficiently reproduce the DDI results of these Pgp substrates with rifampin. Hence, the obtained fold increases can potentially be applicable to DDI prediction with other Pgp substrates.