性別特異的および生殖サイクル依存性オピオイド鎮痛メカニズムの任意としてのエストロゲン

CNSにおけるエストロゲンシグナル伝達の組織は非常に複雑です。これは、末梢および中央合成されたエストロゲンと、核と原形質膜の両方に局在することができる多くの種類のエストロゲン受容体で構成されています。さらに、CNSエストロゲン受容体は、アロマターゼ（別名エストロゲンシンターゼ）から独立しているだけでなく、他の多くの膜シグナル伝達タンパク質とともにオリゴマー化することができます。このCNSエストロゲン受容体が物理的にペアリングまたは個別に存在する能力により、局所的に生成されたエストロゲンは、高度な段階的な調節と可塑性を備えた複数の空間レベルに作用し、循環エストロゲンを備えた相または段階のいずれかのシグナル伝達を可能にします。この複雑さは、性依存性疼痛処理と性的に二形性オピオイドの抗侵害受容に関する多くの矛盾した発見を説明しています。このレビューは、エストロゲンがオピオイド鎮痛作用の両方の主要な内因性arbitersとそれらを達成するために使用されるメカニズムの両方の内因性帯状物であるという認識の増加を強調しています。これは、エストロゲンシグナル伝達とオピオイド機能の交差点を理解し、場合によっては相互作用することを私たちに悩ませています。地下細胞、シナプス、およびCNSの地域レベルでエストロゲン作用を統合する要因は、CNSエストロゲン依存性オピオイド機能を調節し、現在のオピオイドの流行を回避するように設計された新規薬物療法の主要な薬物標的である可能性があります。

The organization of estrogenic signaling in the CNS is exceedingly complex. It is comprised of peripherally and centrally synthesized estrogens, and a plethora of types of estrogen receptor that can localize to both the nucleus and the plasma membrane. Moreover, CNS estrogen receptors can exist independent of aromatase (aka estrogen synthase) as well as oligomerize with it, along with a host of other membrane signaling proteins. This ability of CNS estrogen receptors to either to physically pair or exist separately enables locally produced estrogens to act on multiple spatial levels, with a high degree of gradated regulation and plasticity, signaling either in-phase or out-of phase with circulating estrogens. This complexity explains the numerous contradictory findings regarding sex-dependent pain processing and sexually dimorphic opioid antinociception. This review highlights the increasing awareness that estrogens are major endogenous arbiters of both opioid analgesic actions and the mechanisms used to achieve them. This behooves us to understand, and possibly intercede at, the points of intersection of estrogenic signaling and opioid functionality. Factors that integrate estrogenic actions at subcellular, synaptic, and CNS regional levels are likely to be prime drug targets for novel pharmacotherapies designed to modulate CNS estrogen-dependent opioid functionalities and possibly circumvent the current opioid epidemic.