ステロイドスルファターゼ阻害剤としてのピペラジニル - ウレイドスルファメートの合成とin vitro評価

2つの新しいピペラジニル - ウレイドシングルリングアリールスルファメートベースの阻害剤シリーズは、臨床試験に既存の強力なステロイドおよび非ステロイド剤が存在する新興腫瘍薬標的ステロイドスルファターゼ（STS）に対して設計されました。4-（ピペラジノカルボニル）アミノスルファメート（5-31）は、4-ヒドロキシアリルアミンをフェニルクロル形成酸と反応させ、その後のスルファモイル化と生成するヒドロキシアリルカルバメートのスルファモイール化、および1亜属のピペラジンと生成物のカップルによって得られました。ピリミジニル - ピペラジン尿素スルファメート（35-42）は、3-（ジメチルアミノ）プロペノンを伴う4-Boc-ピペラジン-1-カルボキサミジンのピリミジン環閉鎖、スルファモイレートビルディングブロックとの結合により合成されました。標的ウレイドスルファメート5-31および35-42は、JEG-3ヒト胎盤絨毛軟骨癌細胞株の溶解物と全細胞アッセイでin vitroでSTS阻害剤として評価されました。SARの結論は両方のシリーズから引き出されました。シリーズ35-42では、最良の阻害活性は、ピリミジン環にベンゾフリルの存在に関連しています。シリーズ5-31では、33-94NM濃度範囲でIC50を示すピペラジーノ4ニトロゲンで、4-クロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル基、または脂肪族鎖を持つ尿素によって最良の阻害活性が示されました。低ナノモルレベルまでの最終的な最適化は、アリールスルファメート環をハロゲンで置換することにより達成されました。高効力の4つのハロゲン化アリールスルファメートが達成され、これらの19と20のうちの2つはそれぞれ5.1と8.8nmのIC50値を持ち、潜在的なin vivo評価とさらなる開発に魅力的です。フッ素置換を採用して、この新しいシリーズの低ナノモル効力に対する最適化を実証し、パイペラジニル - ウレイドアリールスルファメート誘導体を魅力的な新しいクラスのSTS阻害剤として示すさらなる開発能力を備えた強力な膜浸透阻害剤を提供します。

Two new piperazinyl-ureido single ring aryl sulfamate-based inhibitor series were designed against the emerging oncology drug target steroid sulfatase (STS), for which there are existing potent steroidal and non-steroidal agents in clinical trials. 4-(Piperazinocarbonyl)aminosulfamates (5-31) were obtained by reacting 4-hydroxyarylamines with phenylchloroformate, subsequent sulfamoylation of the resulting hydroxyarylcarbamates and coupling of the product with 1-substituted piperazines. Pyrimidinyl-piperazinourea sulfamates (35-42) were synthesized by pyrimidine ring closure of 4-Boc-piperazine-1-carboxamidine with 3-(dimethylamino)propenones, deprotection and coupling with the sulfamoylated building block. Target ureidosulfamates 5-31 and 35-42 were evaluated both as STS inhibitors in vitro using a lysate of JEG-3 human placenta choriocarcinoma cell line and in a whole cell assay. SAR conclusions were drawn from both series. In series 35-42 the best inhibitory activity is related to the presence of a benzofuryl on the pyrimidine ring. In series 5-31 the best inhibitory activity was shown by the ureas bearing 4-chlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl groups or aliphatic chains at the piperazino 4-nitrogen displaying IC50 in the 33-94 nM concentration range. Final optimization to the low nanomolar level was achieved through substitution of the arylsulfamate ring with halogens. Four halogenated arylsulfamates of high potency were achieved and two of these 19 and 20 had IC50 values of 5.1 and 8.8 nM respectively and are attractive for potential in vivo evaluation and further development. We demonstrate the optimization of this new series to low nanomolar potency, employing fluorine substitution, providing potent membrane permeant inhibitors with further development potential indicating piperazinyl-ureido aryl sulfamate derivatives as an attractive new class of STS inhibitors.