重病患者におけるガンシクロビルの人口薬物動態

背景：重症患者におけるサイトメガロウイルス感染症の第一選択抗ウイルス治療であるガンシクロビル（GCV）の薬物動態（PK）データは限られています。この研究は、集中治療室（IIV）患者におけるGCV集団PKと個人間変動（IIV）を特徴付けることを目的としています。二次目標は、IIVの原因となる患者の特性を特定し、さまざまな投与レジメンのGCV暴露をシミュレートすることでした。 方法：この遡及的観察研究では、静脈内GCVのICU患者から臨床データと血清GCVレベルが収集されました。PKモデリング、共変量分析、および探索的モンテカルロ投与シミュレーション（MC）は、非線形混合効果モデリングを使用して実行されました。ブートストラップと視覚的予測チェックを使用して、モデルの妥当性を決定しました。 結果：合計で、34人の患者から128のGCV測定が得られました。GCV PKは、1次除去により1コンパートメントモデルに準拠していました。多変量解析後、慢性腎疾患疫学コラボレーション（CKD-EPI）式（P <0.001）を使用して計算された推定糸球体ろ過率のみが共変量として含まれていました。最終モデルでは、推定クリアランス（CL）と分布量（V1）は、それぞれ集団のCKD-EPIの中央値（1.73 mあたり65 mL/min）の患者の場合、それぞれ2.3 L/Hおよび42 Lでした。CKD-EPIとCLの関連性は、残留変動を0.56から0.43に、V1-IIVは114％から80％に減少させましたが、CL-IIVは43％から47％に変化しました。MCSは、CKD-EPI <50 mL/min患者のラベル推奨用量削減を投与すると、かなりの数の患者がGCV PK/薬力学的ターゲットトラフレベル（> 1.5 mg/L）を達成できない可能性があることを明らかにしました。 結論：ICU患者の間でGCV PKで大きなIIVが観察されました。CKD-EPIはIIVを部分的に説明できますが、変動の大部分は不明のままです。MCSは、CKD-EPI <50 mL/minの推奨用量減少が、これらの患者で亜標識血漿GCVレベルにつながる可能性があることを示唆しました。

BACKGROUND: The pharmacokinetic (PK) data of ganciclovir (GCV), a first-line antiviral treatment for cytomegalovirus infections, in critically ill patients are limited. This study aimed at characterizing GCV population PK and interindividual variability (IIV) in intensive care unit (ICU) patients. Secondary objectives were to identify patient characteristics responsible for IIV and simulate GCV exposure for different dosing regimens. METHOD: In this retrospective observational study, clinical data and serum GCV levels were collected from ICU patients on intravenous GCV. PK modeling, covariate analyses, and explorative Monte Carlo dosing simulations (MCS) were performed using nonlinear mixed-effects modeling. Bootstrap and visual predictive checks were used to determine model adequacy. RESULTS: In total, 128 GCV measurements were obtained from 34 patients. GCV PK conformed to a 1-compartment model with first-order elimination. After multivariate analyses, only the estimated glomerular filtration rate calculated using the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) formula (P < 0.001) was included as a covariate. In the final model, the estimated clearance (CL) and volume of distribution (V1) were 2.3 L/h and 42 L, respectively, for a patient with the median CKD-EPI of the population (65 mL/min per 1.73 m). The association between CKD-EPI and CL decreased the residual variability from 0.56 to 0.43 and V1-IIV from 114% to 80%, whereas CL-IIV changed from 43% to 47%. MCS revealed that a substantial number of patients may not achieve the GCV PK/pharmacodynamic target trough level (>1.5 mg/L) when administering the label-recommended dose reductions for patients with CKD-EPI <50 mL/min. CONCLUSIONS: A large IIV was observed in GCV PK among ICU patients. CKD-EPI could partially explain the IIV, although a large part of the variability remains unclear. MCS suggested that recommended dose reductions for CKD-EPI <50 mL/min may lead to subtherapeutic plasma GCV levels in these patients.