TGF-βとPDGFRαシグナル伝達経路の間のクロストークは、間質線維補用性前駆細胞の運命を調節します

線維補用性前駆細胞（FAPS）は、適切な骨格筋の発達、再生、維持に必要な組織存在間葉系間質細胞（MSC）です。ただし、FAPSは、慢性的な損傷後の線維脂肪の瘢痕沈着の原因でもあります。FAPSの運命におけるTGF-βとPDGFRαシグナル伝達経路の間の機能的クロストークの役割を調査することを目指しました。ここでは、FAPの数がTGF-βレベルと、再生および修復中の細胞外マトリックス堆積と相関することを示します。興味深いことに、PDGFRαの発現は、損傷後の線維芽細胞系統で動的に変化しました。さらに、PDGFRα依存性の即時の初期遺伝子発現は、再生と修復中に変化しました。また、TGF-βシグナル伝達は、FAPS、マウス皮膚線維芽細胞、および2つの関連間葉系細胞株でのPDGFRα発現を減少させることがわかりました。さらに、TGF-βはFAPSの筋線維芽細胞の分化を促進しますが、脂肪生成性を阻害します。したがって、TGF-βは、TGFBR1依存的にPDGFRα依存性即時初期遺伝子の発現を損ないます。最後に、AG1296を伴うPDGFRα活性の薬理学的阻害TGF-β誘発性細胞外マトリックスリモデリング、SMAD2シグナル伝達、筋線維芽細胞分化およびMSCの移動。したがって、私たちの研究は、FAPSおよび/またはMSCの生物学の調節に関与するTGF-βとPDGFRαシグナル伝達経路の間の機能的なクロストークを確立します。この記事は、論文の最初の著者と関連する一人称インタビューを持っています。

Fibro-adipogenic progenitors (FAPs) are tissue-resident mesenchymal stromal cells (MSCs) required for proper skeletal muscle development, regeneration and maintenance. However, FAPs are also responsible for fibro-fatty scar deposition following chronic damage. We aimed to investigate the role of functional cross-talk between TGF-β and PDGFRα signaling pathways in the fate of FAPs. Here, we show that the number of FAPs correlates with TGF-β levels and with extracellular matrix deposition during regeneration and repair. Interestingly, the expression of PDGFRα changed dynamically in the fibroblast lineage after injury. Furthermore, PDGFRα-dependent immediate early gene expression changed during regeneration and repair. We also found that TGF-β signaling reduces PDGFRα expression in FAPs, mouse dermal fibroblasts and in two related mesenchymal cell lines. Moreover, TGF-β promotes myofibroblast differentiation of FAPs but inhibits their adipogenicity. Accordingly, TGF-β impairs the expression of PDGFRα-dependent immediate early genes in a TGFBR1-dependent manner. Finally, pharmacological inhibition of PDGFRα activity with AG1296 impaired TGF-β-induced extracellular matrix remodeling, Smad2 signaling, myofibroblast differentiation and migration of MSCs. Thus, our work establishes a functional cross-talk between TGF-β and PDGFRα signaling pathways that is involved in regulating the biology of FAPs and/or MSCs.This article has an associated First Person interview with the first author of the paper.