フェニルケトン尿症の成人におけるペグバリアーゼと標準ケアコンパレータの長期比較有効性

フェニルケトン尿症（PKU）は、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ（PAH）欠乏によって引き起こされ、脳の発達と機能の障害につながる可能性のある高血および脳フェニルアラニン（PHE）濃度をもたらします。標準的な治療には、PHE制限された食事だけで、または反応性患者におけるジヒドロ塩酸塩性サプロプトリンと併せて含まれます。食品医薬品局は、米国で600μmol/L>600μmol/Lの成人のペグバリス酵素置換療法を承認しました。最近、欧州委員会は、16年以上前のPKU患者の治療についてPEGVALIASEを承認しました。以下に示す分析は、PKUの成人におけるペグバリエーゼの長期治療有効性と標準ケアの有効性に関する比較証拠を提供するために実施されました。ペグバリエーゼ第2相および第3相臨床試験に登録したベースライン血液Phe>600μmol/Lの成人患者（≥18歳）は、「サプロプテリン +ダイエット」または「食事」で治療された患者の歴史的コホートに傾向が一致しました。一人で"。これらのコホートは、PKU人口統計、結果、および安全性（PKUDOS）レジストリから派生し、1および2年後の血液PHE濃度や自然無傷のタンパク質摂取を含む臨床結果と比較されました。傾向スコアは、結果として治療の可能性を伴うロジスティック回帰を使用して推定されました（すなわち、ペグバリス、「サプロプテリン +食事」、または「食事」）、および患者の人口統計学的および疾患の重症度は予測因子として共変量を共変量しました。PKUDOSレジストリデータのみを使用して、一致していない患者グループの「サプロプテリン +ダイエット」と「食事だけ」と比較して、ベースライン血液phE≤600μmol/Lの成人PKU患者の追加分析も実施されました。ペグバリアーゼと「サプロプテリン +ダイエット」（n = 64マッチングペア）と比較したベースライン血液phe>600μmolの患者の分析では、1および2年後にペグバリエーゼ（505および427μmol/L）対 "サプロットリンとの平均血液phe濃度が低いことを示しました。+ダイエット "（807および891μmol/l）;1および2年後の平均自然無傷のタンパク質摂取量は、それぞれ49および57g/日であり、ペグバリスは23および28g/日で「サプロプテリン +ダイエット」でした。ペグバリエーゼと「ダイエット単独」（n = 120マッチングペア）を比較した分析では、ペグバリエーゼ（473および302μmol/l）と「ダイエット単独」（1022および965μmol/l）で1および2年で平均血液pheが低いことを示しました。1および2年後の平均自然無傷のタンパク質摂取量は、ペグバリエーゼで47および57g/日、「ダイエット単独」で27および22g/日でした。かなり多くの患者が、ペグバリアーゼと標準治療の1および2年後の血液PHEで、ベースラインからのベースラインからのベースラインからの血液Phンジ以下、および≤120μmol/Lおよび≥50％を達成したかなり多くの患者を達成しました。ベースライン血液PHE≤600μmol/Lの患者の分析では、「サプロプテリン +ダイエット」（240および324μmol/L）対「食事だけ」（580および549μmol/L）および549μmol/l）と2年後に低血液pheを示しました。血中pheを達成した患者のより多くの割合は、≤600、≤360、および≤120μmol/L、および血液PHEで20％以上、30％以上、および≥50％のベースラインからの減少を標的としています。これらの結果は、血液PHE≤600μmol/Lを「食事だけ」で保持するのが困難なPKUの成人のPHEレベルを下げるより効果的な治療オプションとしてペグバリスをサポートしています。血中phE≤600μmol/lの患者の場合、食事管理にサプロプロテリンを追加することは、治療に反応する人にとっては適切な治療オプションです。

Phenylketonuria (PKU) is caused by phenylalanine hydroxylase (PAH) deficiency, resulting in high blood and brain Phenylalanine (Phe) concentrations that can lead to impaired brain development and function. Standard treatment involves a Phe-restricted diet alone or in conjunction with sapropterin dihydrochloride in responsive patients. The Food and Drug Administration approved pegvaliase enzyme substitution therapy for adults with blood Phe >600 μmol/L in the US. Recently, the European Commission also approved pegvaliase for treatment of PKU patients aged 16 years or older with blood Phe >600 μmol/L. The analyses presented below were conducted to provide comparative evidence on long-term treatment effectiveness of pegvaliase versus standard of care in adults with PKU. Adult patients (≥18 years) with baseline blood Phe >600 μmol/L who had enrolled in the pegvaliase phase 2 and phase 3 clinical trials were propensity score-matched to historical cohorts of patients treated with "sapropterin + diet" or with "diet alone". These cohorts were derived from the PKU Demographics, Outcome and Safety (PKUDOS) registry and compared for clinical outcomes including blood Phe concentration and natural intact protein intake after 1 and 2 years. Propensity scores were estimated using logistic regression with probability of treatment as outcome (i.e. pegvaliase, "sapropterin + diet", or "diet alone") and patient demographic and disease severity covariates as predictors. An additional analysis in adult PKU patients with baseline blood Phe ≤600 μmol/L comparing non-matched patient groups "sapropterin + diet" to "diet alone" using PKUDOS registry data only was also conducted. The analyses in patients with baseline blood Phe >600 μmol comparing pegvaliase with "sapropterin + diet" (N = 64 matched pairs) showed lower mean blood Phe concentrations after 1 and 2 years with pegvaliase (505 and 427 μmol/L) versus "sapropterin + diet" (807 and 891 μmol/L); mean natural intact protein intake after 1 and 2 years was 49 and 57 g/day respectively with pegvaliase versus 23 and 28 g/day with "sapropterin + diet". The analysis comparing pegvaliase with "diet alone" (N = 120 matched pairs) showed lower mean blood Phe at 1 and 2 years with pegvaliase (473 and 302 μmol/L) versus "diet alone" (1022 and 965 μmol/L); mean natural intact protein intake after 1 and 2 years was 47 and 57 g/day with pegvaliase and 27 and 22 g/day with "diet alone". Considerably more patients achieved blood Phe ≤600, ≤360, and ≤120 μmol/L and reductions from baseline of ≥20%, ≥30%, and ≥50% in blood Phe after 1 and 2 years of pegvaliase versus standard treatments. The analysis in patients with baseline blood Phe ≤600 μmol/L showed lower blood Phe after 1 and 2 years with "sapropterin + diet" (240 and 324 μmol/L) versus "diet alone" (580 and 549 μmol/L) and greater percentages of patients achieving blood Phe targets ≤600, ≤360, and ≤120 μmol/L and reductions from baseline of ≥20%, ≥30%, and ≥50% in blood Phe. These results support pegvaliase as the more effective treatment option to lower Phe levels in adults with PKU who have difficulty keeping blood Phe ≤600 μmol/L with "diet alone". For patients with blood Phe ≤600 μmol/L, adding sapropterin to dietary management is an appropriate treatment option, for those responsive to the treatment.