Mitchap-60および遺伝性痙性対麻痺SPG-13は、ATPシンターゼβ-サブユニットの折りたたみを折りたためない不活性なHSP60シャペロンから生じます

ヒトミトコンドリア熱衝撃タンパク質60（HSP60）は、ミトコンドリアマトリックスのタンパク質を折り畳む四次元のシャペロンです。HSP60 D3G変異はMITCHAP-60につながります。これは、早期発症の神経変性疾患であり、HSP60 V72Iは遺伝性痙性対麻痺の形態であるSPG13にリンクされています。以前の研究では、これらの変異がHsp60複合体のタンパク質折りたたみ活動を損なうことが示唆されていますが、これらの変異が神経筋疾患を導く詳細なメカニズムは不明のままです。ヒトミトコンドリアATPシンターゼCo-免疫沈降物のβサブユニットは、βサブユニットがシャペオニンの基質である可能性が高いことを示していることが知られています。したがって、Hsp60変異は、好気性呼吸に重要なタンパク質の誤った折り畳みを引き起こすと仮定しました。負の染色電子顕微鏡とDLSの結果は、D3GおよびV72I複合体がATPまたはADPで処理するとバラバラになるため、α-ラクタルブミン、マリン酸デヒドロゲナーゼ（MDH）、ATPのβサブルジットなどの変性基質を折りたためることができないことを示唆しています。ビトロ内タンパク質折りたたみアッセイのシンターゼ。これらのデータは、HSP60がATPシンターゼのβサブユニットなどの有酸素呼吸において重要なプレーヤーを折り畳む上で重要な役割を果たすことを示唆しています。HSP60変異D3GおよびV72Iは、ミトコンドリア基質を折り畳む能力を損ない、ATP合成とMITCHAP-60およびSPG13神経筋変性障害の発生を引き起こします。

The human mitochondrial heat shock protein 60 (hsp60) is a tetradecameric chaperonin that folds proteins in the mitochondrial matrix. An hsp60 D3G mutation leads to MitCHAP-60, an early onset neurodegenerative disease while hsp60 V72I has been linked to SPG13, a form of hereditary spastic paraplegia. Previous studies have suggested that these mutations impair the protein folding activity of hsp60 complexes but the detailed mechanism by which these mutations lead the neuromuscular diseases remains unknown. It is known, is that the β-subunit of the human mitochondrial ATP synthase co-immunoprecipitates with hsp60 indicating that the β-subunit is likely a substrate for the chaperonin. Therefore, we hypothesized that hsp60 mutations cause misfolding of proteins that are critical for aerobic respiration. Negative-stain electron microscopy and DLS results suggest that the D3G and V72I complexes fall apart when treated with ATP or ADP and are therefore unable to fold denatured substrates such as α-lactalbumin, malate dehydrogenase (MDH), and the β-subunit of ATP synthase in in-vitro protein-folding assays. These data suggests that hsp60 plays a crucial role in folding important players in aerobic respiration such as the β-subunit of the ATP synthase. The hsp60 mutations D3G and V72I impair its ability to fold mitochondrial substrates leading to abnormal ATP synthesis and the development of the MitCHAP-60 and SPG13 neuromuscular degenerative disorders.