TAMファミリー受容体キナーゼ阻害は、MDSCを介した抑制を逆転させ、黒色腫における抗PD-1療法を増強します

骨髄細胞受容体チロシンキナーゼTyro3、Axl、およびMertkおよびそれらのリガンド、Gas6およびタンパク質Sは、腫瘍微小環境を含む生理的に生来の免疫応答を抑制します。ここでは、骨髄由来の抑制細胞（MDSC）がTYRO3、AXL、およびMERTKとそれらのリガンド[単球MDSC（M-MDSC）> 20倍、多型核MDSC（PMN-MDSC）> 15倍]を劇的に上方制御したことを示しました。腫瘍を含むマウス。腫瘍を含むMERTK - / - 、Axl - / - 、およびTyro3 - / - マウスからのMDSCは、減少した抑制酵素能力を示し、T細胞抑制に欠陥を示し、腫瘍ドレインリンパ節への頻繁に除去されました。Tyro3 - / - 、axl - / - 、およびMertk - / - MDSCを使用した症状実験では、これらのrtksがこれらの所見と一致するin vivoでのMDSCの原因性特性を逆転させたことを示しました。阻害は、MDSC抑制能力の低下、腫瘍の成長の鈍化、CD8+ T細胞浸潤の増加、および抗PD-1チェックポイント阻害剤免疫療法の増強を増加させました。メカニズム的に、MERTKは、STAT3セリンのリン酸化と核局在の調節を通じて、MDSC抑制と一部を部分的に調節しました。転移性黒色腫患者の分析により、健康なコントロールにおけるこれらのMDSC集団と比較して、循環MERTK+およびTYRO3+ MDSC、PMN-MDSC、および初期段階MDSC（E-MDSC）の濃縮が示されました。これらの研究は、TYRO3、AXL、およびMERTKがMDSC機能を制御し、がん患者のMDSCを介した免疫抑制を調節するための有望な薬理学的標的として機能することを実証しました。

Myeloid cell receptor tyrosine kinases TYRO3, AXL, and MERTK and their ligands, GAS6 and PROTEIN S, physiologically suppress innate immune responses, including in the tumor microenvironment. Here, we showed that myeloid-derived suppressor cells (MDSC) dramatically upregulated TYRO3, AXL, and MERTK and their ligands [monocytic MDSCs (M-MDSC)>20-fold, polymorphonuclear MDSCs (PMN-MDSC)>15-fold] in tumor-bearing mice. MDSCs from tumor-bearing Mertk-/-, Axl-/- , and Tyro3-/- mice exhibited diminished suppressive enzymatic capabilities, displayed deficits in T-cell suppression, and migrated poorly to tumor-draining lymph nodes. In coimplantation experiments using TYRO3-/-, AXL-/-, and MERTK-/- MDSCs, we showed the absence of these RTKs reversed the protumorigenic properties of MDSCs in vivo Consistent with these findings, in vivo pharmacologic TYRO3, AXL, and MERTK inhibition diminished MDSC suppressive capability, slowed tumor growth, increased CD8+ T-cell infiltration, and augmented anti-PD-1 checkpoint inhibitor immunotherapy. Mechanistically, MERTK regulated MDSC suppression and differentiation in part through regulation of STAT3 serine phosphorylation and nuclear localization. Analysis of metastatic melanoma patients demonstrated an enrichment of circulating MERTK+ and TYRO3+ M-MDSCs, PMN-MDSCs, and early-stage MDSCs (e-MDSC) relative to these MDSC populations in healthy controls. These studies demonstrated that TYRO3, AXL, and MERTK control MDSC functionality and serve as promising pharmacologic targets for regulating MDSC-mediated immune suppression in cancer patients.