β細胞M3のアロステリック調節ムスカリン性アセチルコリン受容体は、leanせたマウスおよび肥満マウスのグルコース恒常性を大幅に改善する

2型糖尿病の世界的な流行を考えると、有効性が高く副作用が低下した新しい抗糖尿病薬が緊急に必要です。以前の研究では、膵臓β細胞によって発現するM3ムスカリン性アセチルコリン（ACh）受容体（M3R）がインスリン分泌を刺激し、生理学的血糖値を維持する上で重要な役割を果たすことが示されています。本研究では、M3R機能の陽性アロステリック変調器（PAM）がインスリン放出を促進することにより、マウスのグルコース恒常性を改善できるという仮説をテストしました。このアプローチの主な利点の1つは、アロステリック薬がM3R活性のACh依存性時空制御を尊重することです。この研究では、M3RSでPAMとして機能することが知られている薬物であるVu0119498が、培養β細胞およびマウスおよびヒト膵島からのACh誘発性インスリン放出を有意に増強したことを最初に実証しました。この刺激効果は、M3RSを欠くマウスから調製した膵島には存在しませんでした。これは、M3Rの関与を示しています。VU0119498野生型マウスの治療は、血漿インスリンレベルの有意な増加を引き起こし、グルコース耐性の顕著な改善を伴いました。これらの効果は、β細胞にM3Rを選択的に欠く変異マウスに存在しないため、β細胞M3Rによって媒介されました。さらに、肥満、グルコース不耐症マウスの急性VU0119498治療により、インスリン放出が増強され、正常なグルコース耐性が回復しました。興味深いことに、グルコース恒常性の顕著な改善につながったVu0119498の用量は、他の末梢細胞タイプによって発現するM3Rの活性化により、有意な副作用を引き起こしませんでした。まとめると、この概念実証研究のデータは、M3R PAMが新しい抗糖尿病剤として臨床的に有用になる可能性があることを強く示唆しています。

Given the global epidemic in type 2 diabetes, novel antidiabetic drugs with increased efficacy and reduced side effects are urgently needed. Previous work has shown that M3 muscarinic acetylcholine (ACh) receptors (M3Rs) expressed by pancreatic β cells play key roles in stimulating insulin secretion and maintaining physiological blood glucose levels. In the present study, we tested the hypothesis that a positive allosteric modulator (PAM) of M3R function can improve glucose homeostasis in mice by promoting insulin release. One major advantage of this approach is that allosteric agents respect the ACh-dependent spatiotemporal control of M3R activity. In this study, we first demonstrated that VU0119498, a drug known to act as a PAM at M3Rs, significantly augmented ACh-induced insulin release from cultured β cells and mouse and human pancreatic islets. This stimulatory effect was absent in islets prepared from mice lacking M3Rs, indicative of the involvement of M3Rs. VU0119498 treatment of wild-type mice caused a significant increase in plasma insulin levels, accompanied by a striking improvement in glucose tolerance. These effects were mediated by β-cell M3Rs, since they were absent in mutant mice selectively lacking M3Rs in β cells. Moreover, acute VU0119498 treatment of obese, glucose-intolerant mice triggered enhanced insulin release and restored normal glucose tolerance. Interestingly, doses of VU0119498 that led to pronounced improvements in glucose homeostasis did not cause any significant side effects due to activation of M3Rs expressed by other peripheral cell types. Taken together, the data from this proof-of-concept study strongly suggest that M3R PAMs may become clinically useful as novel antidiabetic agents.