健康なボランティアにおけるテトラヒドロビオプテリン、ジヒドロビオプテリン、モノアミン神経伝達物質代謝産物のCNSレベルに対する口頭投与CNSA-001（セピアプテリン）の1週間の効果の探索的研究

テトラヒドロビオプテリン（BH4）は、酵素チロシンヒドロキシラーゼおよびトリプトファンヒドロキシラーゼの補因子であり、それぞれ中枢神経系（CNS）における神経伝達物質、ドーパミンおよびセロトニンの産生、ドーパミンおよびセロトニンの産生における速度制限酵素です。BH4の投与は、遺伝的BH4欠乏症の人の管理内で臨床的に使用されますが、BH4分子は血液脳関門を十分に通過しません。CNSA-001は、無作為化試験での健康なボランティアにおける同じ用量のBH4自体の投与と比較して、血漿BH4のより大きな増加を誘発するBH4の自然な前駆体であるセピアプテリンの医薬品調製です。ここでは、CNSA-001 60mg/kg（n = 6）またはプラセボ（n = 2）による1日1回の治療の効果を、BH4合成経路の代謝産物およびセロトニンのバイオマーカー（5-で報告します。この試験の被験者における脳脊髄液（CSF）のヒドロキシインド皮酸[5-HIAA]）およびドーパミン（ホモヴァニリ酸[HVA]）経路。プラセボ処理された被験者の代謝物に顕著な変更はありませんでした。CNSA-001の投与により、平均BH4は18.1（SD 3.0）から35.1（10.0）nmol/L、およびジヒドロビオプテリン（BH2）の2.1（0.3）から7.9（1.5）nmol/Lに増加しました。全体として、CNSA-001の投与は、5-HIAA（76.1 [SD 29.8]対70.1 [23.1] Nmol/L）またはHVA（177.2 [66.5]対vsの平均レベル（前後治療後）にほとんど影響を与えませんでした。。ベースラインで5-HIAAとHVAが低い被験者の1つは、CNSA-001治療後のこれらの代謝産物のCNSレベルの約3倍の増加で反応し、他の被験者で見られる範囲内の治療後レベルがあります。CNSA-001 60mg/kgの投与は、健康なボランティアのCNSでBH4のレベルを著しく増加させ、すでに正常な主要な神経伝達物質代謝産物のCNSレベルに全体的な影響はほとんどありませんでした。

Tetrahydrobiopterin (BH4) is a cofactor for the enzymes tyrosine hydroxylase and tryptophan hydroxylase, the rate-limiting enzymes in the production of the neurotransmitters, dopamine and serotonin, respectively, in the central nervous system (CNS). Administration of BH4 is used clinically within the management of persons with genetic BH4 deficiencies, but the BH4 molecule does not cross the blood-brain barrier sufficiently. CNSA-001 is a pharmaceutical preparation of sepiapterin, a natural precursor of BH4 that induced larger increases in plasma BH4 compared with administration of the same doses of BH4 itself in healthy volunteers in a randomized trial. Here, we report the effects of 7 days of once-daily treatment with CNSA-001 60 mg/kg (n = 6) or placebo (n = 2) on metabolites of the BH4 synthetic pathway and on biomarkers of the serotonin (5-hydroxyindoleacetic acid [5-HIAA]) and dopamine (homovanillic acid [HVA]) pathways in cerebrospinal fluid (CSF) in subjects from this trial. There were no notable changes in any metabolite in placebo-treated subjects. Administration of CNSA-001 increased mean BH4 from 18.1 (SD 3.0) to 35.1 (10.0) nmol/L, and of dihydrobiopterin (BH2) from 2.1 (0.3) to 7.9 (1.5) nmol/L. Overall, administration of CNSA-001 had little effect on mean levels (pre- vs. post-treatment) of 5-HIAA (76.1 [SD 29.8] vs. 70.1 [23.1] nmol/L) or HVA (177.2 [66.5] vs. 184.8 [35.3]) nmol/L. One subject with low 5-HIAA and HVA at baseline responded with approximately three-fold increases in CNS levels of these metabolites after CNSA-001 treatment, with post-treatment levels within the range of those seen in other subjects. Administration of CNSA-001 60 mg/kg markedly increased levels of BH4 in the CNS of healthy volunteers, with apparently little overall effect in CNS levels of already normal key neurotransmitter metabolites.