複合乱交を評価するための多様な遺伝子ファミリーターゲットを含む小規模パネル

ライフサイエンスの最近の進歩と創薬研究への顕著な投資にもかかわらず、小分子の薬物開発の成功率は低いままです。安全は、臨床研究で2番目に影響力のある薬物消耗の要因です。したがって、毒性の懸念が少ない化合物の選択は、創薬の成功率を高めるために重要です。複数のターゲットに乱交して結合する化合物は、副作用につながる可能性のある予期しない薬理学的活動を引き起こす可能性があります。したがって、初期の研究段階でそのような化合物を避けることは、診療所で成功する可能性が高い化合物を特定することに貢献します。多種多様なターゲットに対して相互作用プロファイルを評価するために、8つのターゲット（ROCK1、PDE4D2、GR、PPARγ、5-HT2B、アデノシンA3、M1、およびGABAA）で構成される小規模の乱交パネル（PP）を構築しました。多様な遺伝子ファミリから選択されました。このパネルの妥当性は、大規模なパネルから評価された乱交指数と比較して確認されました。PPからのデータの分析により、親油性と塩基性の両方が乱交を増加させる可能性が高いことが明らかになりましたが、分子量は大きく貢献していません。さらに、PPを使用して評価された乱交は、in vitroの細胞毒性とin vivo毒性の両方の発生と相関しており、PPが毒性の懸念が少ない化合物を特定するのに役立つことを示唆しています。要約すると、この小規模で費用対効果の高いPPは、安全性の問題による薬物消耗の減少につながるより安全な化合物の特定に寄与する可能性があります。

Despite the recent advances in the life sciences and the remarkable investment in drug discovery research, the success rate of small-molecule drug development remains low. Safety is the second most influential factor of drug attrition in clinical studies; thus, the selection of compounds with fewer toxicity concerns is crucial to increase the success rate of drug discovery. Compounds that promiscuously bind to multiple targets are likely to cause unexpected pharmacological activity that may lead to adverse effects. Therefore, avoiding such compounds during early research stages would contribute to identifying compounds with a higher chance of success in the clinic. To evaluate the interaction profile against a wide variety of targets, we constructed a small-scale promiscuity panel (PP) consisting of eight targets (ROCK1, PDE4D2, GR, PPARγ, 5-HT2B, adenosine A3, M1, and GABAA) that were selected from diverse gene families. The validity of this panel was confirmed by comparison with the promiscuity index evaluated from larger-scale panels. Analysis of data from the PP revealed that both lipophilicity and basicity are likely to increase promiscuity, while the molecular weight does not significantly contribute. Additionally, the promiscuity assessed using our PP correlated with the occurrence of both in vitro cytotoxicity and in vivo toxicity, suggesting that the PP is useful to identify compounds with fewer toxicity concerns. In summary, this small-scale and cost-effective PP can contribute to the identification of safer compounds that would lead to a reduction in drug attrition due to safety issues.