濾胞性リンパ腫の24か月以内の疾患の進行は、腫瘍内免疫浸潤の減少と関連しています

目的：24か月以内に疾患の進行を経験する卵胞リンパ腫（FL）の患者の15％〜30％の免疫生物学を理解する（POD24）は優先事項です。腫瘍内免疫浸潤のレベルが低い固形腫瘍は、劣った結果をもたらします。FLのPOD24の間に同様の関係が存在するかどうかは不明です。 患者と方法：カスタムコードセットファイブ免疫エフェクターを使用したデジタル遺伝子発現、6つの免疫チェックポイント、1つのマクロファージ分子と、早期および進行段階のFLの患者の発見コホートに適用されます（n = 132）。T細胞受容体レパートリー分析、フローサイトメトリー、多宇宙免疫蛍光、および次世代シーケンスが実行されました。免疫浸潤プロファイルは、全身治療を必要とする進行段階のFL患者の2つの独立したコホートで検証されました（n = 138、リツキシマブとシクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン;後者は、POD24イベントを経験している患者と5年以上の進行がない患者の比較を許可するために選択されました。 結果：免疫分子は、免疫エフェクター、免疫チェックポイント、またはマクロファージ分子としての分類に関係なく、高発現または低い発現を特徴とする明確なクラスタリングを示しました。プログラムされた死のリガンド2（PD-L2）が低い場合、患者を有害な結果で分離するための最も敏感/特異的なマーカーでした。したがって、PD-L2発現は、免疫浸潤（すなわち、高PD-L2）FL生検を免疫浸潤（すなわち、低PD-L2）腫瘍と区別するために選択されました。免疫浸潤組織には、T細胞クローンのマクロファージと拡大した集団が高度に浸透しました。注目すべきことに、FL患者の免疫浸潤サブセットは、POD24イベント（オッズ比[OR]、4.32; C統計、0.81; P = .001）で濃縮されました。：または、2.95; C統計、0.75; p = .011;およびリツキシマブとシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン：または、7.09; C統計、0.88; p = .011）。突然変異は組織間で等しく比例していたが、これは、免疫浸潤の程度がその変異プロファイルとは異なるFL生物学の側面を捉えていることを示した。 結論：PD-L2発現による免疫浸潤の評価は、POD24のリスクがある患者を特定するのに役立つ有望なツールです。

PURPOSE: Understanding the immunobiology of the 15% to 30% of patients with follicular lymphoma (FL) who experience progression of disease within 24 months (POD24) remains a priority. Solid tumors with low levels of intratumoral immune infiltration have inferior outcomes. It is unknown whether a similar relationship exists between POD24 in FL. PATIENTS AND METHODS: Digital gene expression using a custom code set-five immune effector, six immune checkpoint, one macrophage molecules-was applied to a discovery cohort of patients with early- and advanced-stage FL (n = 132). T-cell receptor repertoire analysis, flow cytometry, multispectral immunofluorescence, and next-generation sequencing were performed. The immune infiltration profile was validated in two independent cohorts of patients with advanced-stage FL requiring systemic treatment (n = 138, rituximab plus cyclophosphamide, vincristine, prednisone; n = 45, rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone), with the latter selected to permit comparison of patients experiencing a POD24 event with those having no progression at 5 years or more. RESULTS: Immune molecules showed distinct clustering, characterized by either high or low expression regardless of categorization as an immune effector, immune checkpoint, or macrophage molecule. Low programmed death-ligand 2 (PD-L2) was the most sensitive/specific marker to segregate patients with adverse outcomes; therefore, PD-L2 expression was chosen to distinguish immune infiltrationHI (ie, high PD-L2) FL biopsies from immune infiltrationLO (ie, low PD-L2) tumors. Immune infiltrationHI tissues were highly infiltrated with macrophages and expanded populations of T-cell clones. Of note, the immune infiltrationLO subset of patients with FL was enriched for POD24 events (odds ratio [OR], 4.32; c-statistic, 0.81; P = .001), validated in the independent cohorts (rituximab plus cyclophosphamide, vincristine, prednisone: OR, 2.95; c-statistic, 0.75; P = .011; and rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone: OR, 7.09; c-statistic, 0.88; P = .011). Mutations were equally proportioned across tissues, which indicated that degree of immune infiltration is capturing aspects of FL biology distinct from its mutational profile. CONCLUSION: Assessment of immune-infiltration by PD-L2 expression is a promising tool with which to help identify patients who are at risk for POD24.