メトホルミンやカナグリフロジンではなくサルサラートは、多嚢胞性腎臓病の成人発症マウスモデルで腎嚢胞の成長を遅らせる

背景：複数の前臨床研究により、AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）が、常染色体優性多嚢胞性腎疾患（ADPKD）の潜在的な治療標的として強調されています。メトホルミンとカナグリフロジンの両方は、ミトコンドリア機能を阻害することによりAMPKを間接的に活性化しますが、サルサラートは直接AMPK活性化因子です。メトホルミン、カナグリフロジン、サルサラート（サリチル酸のプロドラッグ二量体）は、優れた安全性プロファイルで臨床使用が承認されています。メトホルミン治療は実験的嚢胞性腎疾患を減衰させることが示されていましたが、ヒト腎臓の治療AMPK活性化には臨床的に達成できるよりも高い経口メトホルミン用量が必要になる可能性があるという懸念があります。 方法：この研究では、メトホルミンベースの併用療法を、その添加剤（メトホルミンとカナグリフロジン）および相乗的（メトホルミンとサルサラート）効果についてテストしました。/グループ）臨床的に関連する薬物レベルを生成すると予想される用量を使用します。 調査結果：未治療の変異マウスと比較して、サルサラートまたはメトホルミンとサルサラートによる治療は腎臓の生存率を改善し（すなわち、犠牲時の血液尿素窒素<20mmol/L）、嚢胞性腎疾患の重症度を低下させました。ただし、メトホルミンとサルサラートの効果は、サルサラート単独と違いはありませんでした。また、メトホルミンもカナグリフロジンも効果的ではありませんでした。タンパク質の発現とリン酸化分析は、サルサラート治療がPKD1変異マウス腎臓のMTOR（哺乳類標的）活性の減少と細胞増殖と関連していることを示しました。グローバルな遺伝子発現分析は、これらの効果がミトコンドリア機能の回復と炎症と線維症の抑制に関連していることを示唆しました。 解釈：Salsalateは、ADPKDでの薬物再利用および臨床検査の非常に有望な候補です。

BACKGROUND: Multiple preclinical studies have highlighted AMP-activated protein kinase (AMPK) as a potential therapeutic target for autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD). Both metformin and canagliflozin indirectly activate AMPK by inhibiting mitochondrial function, while salsalate is a direct AMPK activator. Metformin, canagliflozin and salsalate (a prodrug dimer of salicylate) are approved for clinical use with excellent safety profile. Although metformin treatment had been shown to attenuate experimental cystic kidney disease, there are concerns that therapeutic AMPK activation in human kidney might require a higher oral metformin dose than can be achieved clinically. METHODS: In this study, we tested metformin-based combination therapies for their additive (metformin plus canagliflozin) and synergistic (metformin plus salsalate) effects and each drug individually in an adult-onset conditional Pkd1 knock-out mouse model (n = 20 male/group) using dosages expected to yield clinically relevant drug levels. FINDINGS: Compared to untreated mutant mice, treatment with salsalate or metformin plus salsalate improved kidney survival (i.e. blood urea nitrogen <20 mmol/L at the time of sacrifice) and reduced cystic kidney disease severity. However, the effects of metformin plus salsalate did not differ from salsalate alone; and neither metformin nor canagliflozin was effective. Protein expression and phosphorylation analyses indicated that salsalate treatment was associated with reduction in mTOR (mammalian target of rapamycin) activity and cellular proliferation in Pkd1 mutant mouse kidneys. Global gene expression analyses suggested that these effects were linked to restoration of mitochondrial function and suppression of inflammation and fibrosis. INTERPRETATION: Salsalate is a highly promising candidate for drug repurposing and clinical testing in ADPKD.