糖尿病猫の治療のための1ヶ月のGLP-1受容体アゴニスト

エクセナチドなどのペプチドグルカゴン様ペプチド-1受容体アゴニスト（GLP-1RA）がネコ糖尿病の治療に有用な治療オプションを提供する可能性があるという証拠が増えています。ただし、そのような薬は皮下投与されるため、長時間作用し、頻繁な注射を必要としないことが望ましいです。ペプチド治療薬の半減期の拡張をサポートする化学的に制御された送達システムを開発しました。ここでは、ペプチドは、自己切断β誘発リンカーによってヒドロゲルミクロスフェアに共有結合されています。ミクロスフェアを皮下注射した後、ペプチドはデポから全身循環にゆっくりと放出されます。この技術を使用して、げっ歯類で、安定したエクセナチドアナログ[Gln28]エキセナチドの月に1回投与することをサポートする送達システムを開発しました（Schneider、et al、ACS Chem Biol 12、2107〜2116、2017）。本研究の目的は、a）分離依存症に敏感なGLP-1RAエクセナチドの薬物動態および薬力学的類似性を実証すること、および密接に関連した、より安定した[GLN28]エクセナチドとb）猫の長時間作用型GLP-1RAを開発することでした。結果は、10μg/kgで静脈内または皮下注射されたエクセナチドと[Gln28]エクセナチドが、約40分間の除去半減期を断熱性に断熱している[Gln28]エクセナチンを有するCAT-Bothでほぼ同一の薬物動態を持っていることを示しています。[GLN28]エクセナチドの％対エクセナチドの場合は52％。結果はまた、高用量の静脈内グルコース耐性試験中に、エクセナチドと[Gln28]エクセナチドがCATで同様のinsulinotropic活性を持っていることを示しています。それらは、インスリンの曲線下の面積（AUC）を同様に増加させましたが、グルコースAUCには影響しませんでした。最後に、猫に適切な自己切断リンカーを含むミク​​ロスフェア - [Gln28]エクセナチドコンジュゲートの皮下注射は、注入された遊離ペプチドと約40 d対40分の半減期を持つ血漿[Gln28]エキセナチドを提供します。したがって、エクセナチドに利用可能な多くの情報は、ネコ糖尿病の治療としての[Gln28]エクセナチドの臨床発達を促進するために使用できます。猫で。

There is growing evidence that peptidic glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1RA), such as exenatide, may provide useful therapeutic options for treatment of feline diabetes. However, because such drugs are administered subcutaneously, it is desirable that they be long-acting and not require frequent injections. We have developed a chemically controlled delivery system to support half-life extension of peptidic therapeutics. Here, the peptide is covalently attached to hydrogel microspheres by a self-cleaving β-eliminative linker; after subcutaneous injection of the microspheres, the peptide is slowly released from the depot to the systemic circulation. Using this technology, we developed a delivery system that supports once-monthly administration of a stable exenatide analog, [Gln28]exenatide, in rodents (Schneider, et al, ACS Chem Biol 12, 2107 to 2116, 2017). The purposes of the present study were a) to demonstrate pharmacokinetic and pharmacodynamic similarities of the deamidation-sensitive GLP-1RA exenatide and the closely related, more stable [Gln28]exenatide and b) to develop a long-acting GLP-1RA in cats. The results show that exenatide and [Gln28]exenatide injected intravenously or subcutaneously at 10 μg/kg have nearly identical pharmacokinetics in the cat-both having elimination half-lives of ∼40 min-but subcutaneously administered [Gln28]exenatide has superior bioavailability-93% for [Gln28]exenatide vs 52% for exenatide. The results also show that exenatide and [Gln28]exenatide have similar insulinotropic activities in the cat during a high-dose intravenous glucose tolerance test; they increased the area under the curve (AUC) for insulin to a similar extent but had no effect on glucose AUC. Finally, subcutaneous injection of a microsphere-[Gln28]exenatide conjugate containing an appropriate self-cleaving linker in the cat provides plasma [Gln28]exenatide with a half-life of about 40 d vs 40 min with the injected free peptide. Hence, the large body of information available for exenatide can be used to facilitate clinical development of [Gln28]exenatide as a treatment for feline diabetes, and the microsphere-[Gln28]exenatide conjugate is quite suitable for once-monthly subcutaneous administration of the peptide in the cat.