CD3の二重特異性抗体誘発サイトカイン放出は、細胞毒性T細胞活性に不可欠です

T細胞転換療法は、腫瘍学の治療環境を変化させました。モダリティに関係なく、T細胞活性化療法は一般に全身性サイトカイン放出を伴い、致命的なサイトカイン放出症候群（CRS）に進行する可能性があります。T細胞の活性化と全身サイトカイン放出との関係についての機械的理解が不完全であるため、完全な治療の可能性を保持する最適な毒性管理は不明のままです。ここでは、CD3の二重特異的抗体媒介殺人を有毒サイトカイン放出にリンクする細胞型固有の細胞メカニズムを報告します。免疫学的カスケードはT細胞トリガーによって開始されますが、単球とマクロファージは全身性毒性サイトカイン放出の主要な供給源です。T細胞生成腫瘍壊死因子-α（TNF-α）は、CD3二胞子特異的治療後の単球の活性化と全身サイトカイン放出を媒介する主要なメカニズムであることを実証します。TNF-α放出の予防は、抗腫瘍の有効性に影響を与えることなく、単球サイトカインの全身放出を損なうのに十分です。全身サイトカインの放出は、後続の用量ではなくCD3二菌抗体への初期暴露時にのみ観察され、用量間の生物学的区別を示しています。2回目の曝露後のサイトカイン放出障害にもかかわらず、T細胞の細胞毒性は影響を受けず、サイトカイン放出がない場合にT細胞の細胞溶解活性を達成できることを示しています。毒性を緩和するための予防的治療アプローチを臨床的に探求するための生物学的理論的根拠を提供するCD3バイスピクチックのコンテキストでの毒性サイトカインとT細胞の細胞溶解活性の機構的脱共役は、生物学的理論的根拠を提供します。

T cell-retargeting therapies have transformed the therapeutic landscape of oncology. Regardless of the modality, T cell activating therapies are commonly accompanied by systemic cytokine release, which can progress to deadly cytokine release syndrome (CRS). Because of incomplete mechanistic understanding of the relationship between T cell activation and systemic cytokine release, optimal toxicity management that retains full therapeutic potential remains unclear. Here, we report the cell type-specific cellular mechanisms that link CD3 bispecific antibody-mediated killing to toxic cytokine release. The immunologic cascade is initiated by T cell triggering, whereas monocytes and macrophages are the primary source of systemic toxic cytokine release. We demonstrate that T cell-generated tumor necrosis factor-α (TNF-α) is the primary mechanism mediating monocyte activation and systemic cytokine release after CD3 bispecific treatment. Prevention of TNF-α release is sufficient to impair systemic release of monocyte cytokines without affecting antitumor efficacy. Systemic cytokine release is only observed upon initial exposure to CD3 bispecific antibody not subsequent doses, indicating a biological distinction between doses. Despite impaired cytokine release after second exposure, T cell cytotoxicity remained unaffected, demonstrating that cytolytic activity of T cells can be achieved in the absence of cytokine release. The mechanistic uncoupling of toxic cytokines and T cell cytolytic activity in the context of CD3 bispecifics provides a biological rationale to clinically explore preventative treatment approaches to mitigate toxicity.