リシルオキシダーゼ：酵素活性から細胞外マトリックスクロスリンクまで

リシルオキシダーゼファミリーは、哺乳類の5人のメンバー、リシルオキシダーゼ（LOX）とタンパク質のような4つのリシルオキシダーゼ（LOXL1-4）で構成されています。それらは、高度に保存された触媒ドメイン、リジンチロシルキノン補因子、および保存された銅結合部位を持つ銅アミンオキシダーゼです。それらは、ECMの剛性と機械的特性に寄与する、細胞外マトリックス（ECM）タンパク質コラーゲンとエラスチンの共有結合架橋の最初のステップを触媒します。発現レベルの変化と細胞シグナル伝達経路の調節を含む、線維症、腫瘍形成、および転移におけるLOXおよびLOXL2の役割が広範囲にレビューされており、両方の酵素が治療標的として特定されています。ここでは、LOXおよびLOXLSの分子特徴と3次元構造/モデル、ECM架橋におけるそれらの役割、およびECMタンパク質、プロテオグリカン、および阻害剤による架橋活性の調節をレビューします。また、組織におけるLOX/LOXL活性の究極の分子読み取りであるため、主要なECMクロスリンクの概要を説明します。既知の構造的および生化学的特徴を再現する最近の3Dモデルは、そのさまざまな基質とのLOX相互作用の分子メカニズムを解読し、潜在的な抗原色および抗腫瘍薬である基質特異的阻害剤を設計するのに役立ちます。

The lysyl oxidase family comprises five members in mammals, lysyl oxidase (LOX) and four lysyl oxidase like proteins (LOXL1-4). They are copper amine oxidases with a highly conserved catalytic domain, a lysine tyrosylquinone cofactor, and a conserved copper-binding site. They catalyze the first step of the covalent cross-linking of the extracellular matrix (ECM) proteins collagens and elastin, which contribute to ECM stiffness and mechanical properties. The role of LOX and LOXL2 in fibrosis, tumorigenesis, and metastasis, including changes in their expression level and their regulation of cell signaling pathways, have been extensively reviewed, and both enzymes have been identified as therapeutic targets. We review here the molecular features and three-dimensional structure/models of LOX and LOXLs, their role in ECM cross-linking, and the regulation of their cross-linking activity by ECM proteins, proteoglycans, and by inhibitors. We also make an overview of the major ECM cross-links, because they are the ultimate molecular readouts of LOX/LOXL activity in tissues. The recent 3D model of LOX, which recapitulates its known structural and biochemical features, will be useful to decipher the molecular mechanisms of LOX interaction with its various substrates, and to design substrate-specific inhibitors, which are potential antifibrotic and antitumor drugs.