フェンタニル媒介の急速な死におけるノルアドレナリン作動性メカニズムは、オピオイド危機におけるナロキソンの失敗を説明しています

2018年12月、疾病対策センターはフェンタニルをアメリカで最も致命的な薬物と宣言しました。オピオイドの過剰摂取は、米国の成人人口（18〜50歳）の最大の死因であり、フェンタニルとその類似体[フェンタニル/フェンタニル類似体（F/FAS）]は現在、これらの死亡の50％以上に関与しています。米国の麻酔科医は、重度の鎮痛と血行動態の安定性を組み合わせることにより、外科的麻酔に革命を起こしたときにフェンタニルに導入されました。しかし、彼らはすぐにそのユニークな副作用を習得する必要がありました。F/FAは、非常に狭い投与範囲内で、横隔膜、胸壁、上気道に重度の硬直を生成できます。この臨床効果は、麻酔科医によって木製の胸部症候群（WCS）と呼ばれ、麻酔科または中毒研究/医学の臨床医または研究者に対して一般的には知られていません。WCSは、専門家の気道管理なしではほぼ日常的に致命的です。このレビューは、F/FA誘発性死亡数の有意な増加が、硬直と気道の急速な発達を伴う呼吸器および心血管系のα-アドレナリン作動性およびコリン作動性受容体を介した機械的障害を伴う可能性があることを示す、関連する臨床的ヒトの薬理学と動物データを提供します。閉鎖。モルヒネとそのプロドラッグであるヘロインは、高用量で腹部筋肉の軽度の剛性を引き起こす可能性がありますが、F/FA誘発WCSで見られる明確で急速な呼吸不全は、F/FAの過剰摂取を呼吸抑制の遅い発症から分離します。モルヒネ由来のアルカロイドによる。この区別は、F/FA誘発性の死を効果的に防止するために、新しい薬理学的戦略の設計と実装に大きな結果をもたらします。重要な声明：フェンタニルとF/FASによる死亡は、オピオイド反転薬ナロキソンの利用可能性と認識にもかかわらず増加しています。この記事では、NaloxoneがF/FAの中央媒介ノルアドレナリン作動性およびコリン作動性効果に対して効果がない可能性があることを示唆する文献をレビューします。 - 派生したアルカロイド。生理学的モデルが提案されており、新薬の開発と治療への影響について説明します。

In December 2018, the Centers for Disease Control declared fentanyl the deadliest drug in America. Opioid overdose is the single greatest cause of death in the United States adult population (ages 18-50), and fentanyl and its analogs [fentanyl/fentanyl analogs (F/FAs)] are currently involved in >50% of these deaths. Anesthesiologists in the United States were introduced to fentanyl in the early 1970s when it revolutionized surgical anesthesia by combining profound analgesia with hemodynamic stability. However, they quickly had to master its unique side effect. F/FAs can produce profound rigidity in the diaphragm, chest wall and upper airway within an extremely narrow dosing range. This clinical effect was called wooden chest syndrome (WCS) by anesthesiologists and is not commonly known outside of anesthesiology or to clinicians or researchers in addiction research/medicine. WCS is almost routinely fatal without expert airway management. This review provides relevant clinical human pharmacology and animal data demonstrating that the significant increase in the number of F/FA-induced deaths may involve α-adrenergic and cholinergic receptor-mediated mechanical failure of the respiratory and cardiovascular systems with rapid development of rigidity and airway closure. Although morphine and its prodrug, heroin, can cause mild rigidity in abdominal muscles at high doses, neither presents with the distinct and rapid respiratory failure seen with F/FA-induced WCS, separating F/FA overdose from the slower onset of respiratory depression caused by morphine-derived alkaloids. This distinction has significant consequences for the design and implementation of new pharmacologic strategies to effectively prevent F/FA-induced death. SIGNIFICANCE STATEMENT: Deaths from fentanyl and F/FAs are increasing in spite of availability and awareness of the opioid reversal drug naloxone. This article reviews literature suggesting that naloxone may be ineffective against centrally mediated noradrenergic and cholinergic effects of F/FAs, which clinically manifest as severe muscle rigidity and airway compromise (e.g., wooden chest syndrome) that is rapid and distinct from respiratory depression seen with morphine-derived alkaloids. A physiologic model is proposed and implications for new drug development and treatment are discussed.