フラビンモノヌクレオチド（FMN）およびリボフラビンとFMNリボススイッチとの相互作用に関する構造的洞察：分子動力学シミュレーション研究

抗生物質耐性は、死亡者や苦しんでいる患者に関連する深刻な問題になりつつあります。より広いスペクトルの細胞プロセスを標的とすることができる新しい抗生物質が保証されます。この点で最近のアプローチの1つは、細菌の特別なタイプのRNAリボスイッチを標的とすることです。このレポートでは、分子動力学（MD）シミュレーション研究を使用して、フラビンモノヌクレオチド（FMN）リボススイッチのリガンド依存性立体構造変化の機構的経路を調査しました。同族リガンドFMNおよびリボフラビン（RBF）は、遺伝子調節プロセスにおける役割の観点から、FMNリボススイッチで非常に異なる挙動を示しています。これらの2つのリガンドは、FMNリガンドの末端リン酸基を除き、同様の足場を持っています。MDシミュレーションは、FMNリガンドとリボススイッチの結合が構造のグローバルな折りたたみにつながることはなく、リボスイッチ構造の局所的な変化につながることを明らかにしています。分子力学ポアソン - ボルツマン表面積法で計算された結合自由エネルギーは、RBFよりもFMNのより強い結合がリボススイッチへのより強い結合を示唆し、静電エネルギーは主に複合体を安定させるために寄与します。さらに、水素結合分析では、FMNおよびRBFを備えたリボスイッチの主要な結合部位残基G11、G32、G62が特定されました。この研究では、リボススイッチの活性部位と結合するためのFMNリガンドにおけるリン酸塩基の重要な役割も裏付けられています。これらの結果は、将来の新しい抗生物質としてFMN Riboswitchの新しいリガンドを設計する際の天然リガンドにおける官能基の重要性を解明します。

Antibiotics resistance is becoming a serious problem associated with fatalities and suffering patients. New antibiotics that can target the broader spectrum of cellular processes are warranted. One of the recent approaches in this regard is to target the special type of RNA riboswitches in bacteria. In this report, we have explored the mechanistic pathways of ligand-dependent conformational changes of flavin mononucleotide (FMN) riboswitch using molecular dynamics (MD) simulation studies. Cognate ligands FMN and riboflavin (RBF) have shown very different behavior with FMN riboswitch in terms of their role in the gene regulation process. These two ligands have similar scaffold, except the terminal phosphate group in FMN ligand. The MD simulations reveal that the binding of FMN ligand with the riboswitch does not lead to global folding of structure, rather lead to local changes in riboswitch structure. The binding free energy calculated with molecular mechanics Poisson-Boltzmann surface area method suggests the stronger binding of FMN than RBF to the riboswitch and electrostatic energy contributes chiefly to stabilize the complex. Further, the hydrogen bonding analysis identified the key binding site residues G11, G32, G62 of the riboswitch with FMN and RBF. The critical role of the phosphate group in the FMN ligand for binding with the active site of a riboswitch is also borne out in this study. These results unravel the importance of functional groups in natural ligands on designing newer ligands for FMN riboswitch as new antibiotics in the future.Communicated by Ramaswamy H. Sarma.