脂質代謝とアテローム性動脈硬化症におけるATP-チョートリアーゼ（Acly）：更新されたレビュー

ATPクエン酸リアーゼ（ACLY）は、脂肪酸およびコレステロール生合成のためにクエン酸塩からアセチルCoAを生成することにより、炭水化物を脂質代謝に結び付ける重要な酵素です。大規模なヒトコホートのメンデルのランダム化は、低密度リポタンパク質コレステロール（LDL-C）低下および心血管保護の有望な標的としてAclyを検証しました。現在のAcly阻害剤の中で、Bempedoic酸（ETC-1002）は、肝臓のLDL受容体（LDLR）の発現と活性を上方制御することにより脂質代謝を調節するACLYの初心的なプロドラッグベースの直接的な競合阻害剤です。肝細胞の活性欠乏は、肝臓の脂肪症および脂質異常症から保護します。さらに、ベンペド酸によるACLYの薬理学的阻害は、高コレステロール血症APOE-/ - マウス、LDLR - / - マウス、およびLDLR - / - ミニチュアピッグのアテローム性動脈硬化症を防止し、減衰させます。臨床試験からの説得力のあるデータにより、ベムドド酸は、スタチン不耐症患者のスタチン療法による単剤療法、併用療法、およびアドオンとしてLDL-Cが大幅に低下することが明らかになりました。最近では、第3相クリアハーモニー臨床試験（「LDLコレステロールを減らすためのベンペド酸の安全性と有効性」）は、ベムペディ酸が、良好な安全性プロファイルを備えたガイドライン要求スタチン療法を受けている高コレステロール血症患者のLDL-Cのレベルを低下させることを示しています。。ここで、脂質代謝とアテローム性動脈硬化症におけるACLYの発現、調節、遺伝学、機能の発現、遺伝学、機能の機能の最新レビューを提供し、Acly阻害剤（Bempedoic、SB-204990、およびその他の自然に浸透する阻害剤など）の治療可能性を強調しています。アテローム性動脈硬化性心血管疾患を治療します。高リスク患者の長期的な大規模な臨床試験は、脂質異常症およびアテローム性動脈硬化症の薬学的介入の有望な治療標的を表すかどうかを検証するために保証されていることを指摘しなければなりません。患者の心血管転帰を改善する際に、acly阻害剤の安全性と有効性プロファイルを評価します。

ATP citrate lyase (ACLY) is an important enzyme linking carbohydrate to lipid metabolism by generating acetyl-CoA from citrate for fatty acid and cholesterol biosynthesis. Mendelian randomization of large human cohorts has validated ACLY as a promising target for low-density-lipoprotein-cholesterol (LDL-C) lowering and cardiovascular protection. Among current ACLY inhibitors, Bempedoic acid (ETC-1002) is a first-in-class, prodrug-based direct competitive inhibitor of ACLY which regulates lipid metabolism by upregulating hepatic LDL receptor (LDLr) expression and activity. ACLY deficiency in hepatocytes protects from hepatic steatosis and dyslipidemia. In addition, pharmacological inhibition of ACLY by bempedoic acid, prevents dyslipidemia and attenuates atherosclerosis in hypercholesterolemic ApoE-/- mice, LDLr-/- mice, and LDLr-/- miniature pigs. Convincing data from clinical trials have revealed that bempedoic acid significantly lowers LDL-C as monotherapy, combination therapy, and add-on with statin therapy in statin-intolerant patients. More recently, a phase 3 CLEAR Harmony clinical trial ("Safety and Efficacy of Bempedoic Acid to Reduce LDL Cholesterol") has shown that bempedoic acid reduces the level of LDL-C in hypercholesterolemic patients receiving guideline-recommended statin therapy with a good safety profile. Hereby, we provide a updated review of the expression, regulation, genetics, functions of ACLY in lipid metabolism and atherosclerosis, and highlight the therapeutic potential of ACLY inhibitors (such as bempedoic acid, SB-204990, and other naturally-occuring inhibitors) to treat atherosclerotic cardiovascular diseases. It must be pointed out that long-term large-scale clinical trials in high-risk patients, are warranted to validate whether ACLY represent a promising therapeutic target for pharmaceutic intervention of dyslipidemia and atherosclerosis; and assess the safety and efficacy profile of ACLY inhibitors in improving cardiovascular outcome of patients.