ファンコニ貧血患者における遺伝子補正造血幹細胞の生着の成功

ファンコニ貧血（FA）は、現在までに発見された22のFA遺伝子のいずれかで変異によって生成されたDNA修復症候群です1,2。ファンカの変異は、世界中のFA症例の60％以上を占めています3,4。臨床的には、FAは先天性異常と癌の素因に関連しています。ただし、骨髄障害はFAの主要な病理学的特徴であり、人生の最初の10年間にFA患者の70〜80％で明らかになります5,6。この臨床研究（ClinicalTrials.gov、NCT03157804;欧州臨床試験データベース、2011-006100-12）では、レンチウイルスを介した造血遺伝子治療が、非矯正ヘマトポエエチック細胞の生着および拡散の利点を再現性に再現性に浸透させることを実証します（HSCS（HSCS）-FAサブタイプAの条件付き患者。挿入部位分析により、補正されたHSCの多能性の性質が明らかになり、これらの細胞の再条件上の利点は治療プロミュラスの遺伝毒性統合によるものではないことを示しました。血液および骨髄細胞の表現型補正は、造血前駆細胞とTリンパ球のDNA架橋剤に対する後天性耐性によって示されました。さらに、遺伝子マーキングのレベルが最も高い患者では、骨髄障害の進行の停止が観察されました。FAを伴う非条件付き患者における修正されたHSCの進行性生着は、遺伝子治療がこの生命にかかわる障害の革新的な低毒性治療オプションを構成すべきであることをサポートしています。

Fanconi anemia (FA) is a DNA repair syndrome generated by mutations in any of the 22 FA genes discovered to date1,2. Mutations in FANCA account for more than 60% of FA cases worldwide3,4. Clinically, FA is associated with congenital abnormalities and cancer predisposition. However, bone marrow failure is the primary pathological feature of FA that becomes evident in 70-80% of patients with FA during the first decade of life5,6. In this clinical study (ClinicalTrials.gov, NCT03157804 ; European Clinical Trials Database, 2011-006100-12), we demonstrate that lentiviral-mediated hematopoietic gene therapy reproducibly confers engraftment and proliferation advantages of gene-corrected hematopoietic stem cells (HSCs) in non-conditioned patients with FA subtype A. Insertion-site analyses revealed the multipotent nature of corrected HSCs and showed that the repopulation advantage of these cells was not due to genotoxic integrations of the therapeutic provirus. Phenotypic correction of blood and bone marrow cells was shown by the acquired resistance of hematopoietic progenitors and T lymphocytes to DNA cross-linking agents. Additionally, an arrest of bone marrow failure progression was observed in patients with the highest levels of gene marking. The progressive engraftment of corrected HSCs in non-conditioned patients with FA supports that gene therapy should constitute an innovative low-toxicity therapeutic option for this life-threatening disorder.