腎移植レシピエントにおけるCYP3A5表現型または遺伝子型に基づくタクロリムス開始線量の比較

背景：予想される表現型（すなわち、エクスプレス/非発現因子）の選択は現在、CYP3A5*3遺伝子型ベースのタクロリムス投与で使用されています。著者らは、3つのCYP3A5遺伝子型に基づく投与レジメンが不十分な曝露の発生を減らす可能性があるかどうかを評価しました。 方法：タクロリムス全血トラフレベル（C0）は、0.15（非発現因子）または0.30（発現者）mg/kg/dの開始用量で治療された100腎移植レシピエントの遡及的コホートから回収されました。著者らは、過剰露出（12 <C0 <20 ng/ml）または毒性濃度（C0≥20ng/mL）の発生を評価しました。これらの結果を使用して、3つの異なるCYP3A5遺伝子型に基づいて新しい戦略を設定しました。これは、107人の患者の将来のコホートで評価されました。 結果：遡及的なコホートでは、非発現因子が頻繁に過剰な露出（63.6％）または毒性C0（20.8％）を示しました。表現者の中で、ホモ接合体 *1のキャリアはどれも、ヘテロ接合体の25％に反して露出過剰を示しませんでした。これらの結果に基づいて、CYP3A5*3/*3、CYP3A5*1/*3、およびCYP3A5*1/*1の遺伝子型について、新しいタクロリムス開始用量を0.10、0.20、および0.30 mg/kg/dにそれぞれ設定しました。タクロリムスの過剰露出は、CYP3A5*3/*3グループで減少しました（63.6％対40％、p = .0038）。ヘテロ接合患者のいずれも、毒性タクロリムスC0を示しませんでした。臨床結果は、遺伝子型が何であれ、2つの期間間で違いはありませんでした。我々の結果は、CYP3A5*3/3、CYP3A5*1/*3、およびCYP3A5*1/*1で、0.10、0.20、および0.20 mg/kg/dの用量で最高のタクロリムス曝露が得られたことを示しています。 結論：我々の結果は、予想される表現型に従ってタクロリムス投与レジメンを選択することが適切であるが、現在推奨されている用量よりも低いことが望ましいかもしれないことを確認します。

BACKGROUND: Selection of expected phenotypes (ie, expressers/non-expressers) is currently used in CYP3A5*3 genotype-based tacrolimus dosing. The authors assessed whether a dosing regimen based on the 3 CYP3A5 genotypes may reduce the occurrence of inadequate exposure. METHODS: Tacrolimus whole blood trough levels (C0) were retrieved from a retrospective cohort of 100 kidney transplant recipients treated with a starting dose of 0.15 (non-expressers) or 0.30 (expressers) mg/kg/d. The authors evaluated the occurrence of overexposures (12 < C0 < 20 ng/mL) or toxic concentrations (C0 ≥ 20 ng/mL). These results were used to set up a new strategy based on the 3 distinct CYP3A5 genotypes, which relevance was evaluated in a prospective cohort of 107 patients. RESULTS: In the retrospective cohort, non-expressers exhibited frequent overexposure (63.6%) or toxic C0 (20.8%). Among expressers, none of the homozygous *1 carriers exhibited overexposure contrary to 25% of the heterozygotes. Based on these results, new tacrolimus starting doses were set at 0.10, 0.20, and 0.30 mg/kg/d for CYP3A5*3/*3, CYP3A5*1/*3, and CYP3A5*1/*1 genotypes, respectively. Tacrolimus overexposure was reduced in the CYP3A5*3/*3 group (63.6% vs 40%, P = .0038). None of the heterozygous patients exhibited toxic tacrolimus C0. Clinical outcomes were not different between the 2 periods, whatever the genotype. Our results indicate that the best tacrolimus exposure was obtained for doses of 0.10, 0.20, and 0.20 mg/kg/d for CYP3A5*3/3, CYP3A5*1/*3, and CYP3A5*1/*1, respectively. CONCLUSIONS: Our results confirm that selecting tacrolimus dosing regimen according to the expected phenotype is appropriate, but that lower than currently recommended doses may be preferable.