Formononetinは、TFEBを介したリソソーム生合成とリポファジーを促進することにより、肝脂肪症を緩和します

フォルモノネチンは、高脂血症と肥満を改善することが報告されていますが、抗ノンアルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）におけるその効果と作用メカニズムは不明のままです。リポファジーは、脂肪症の発達中の重要な保護メカニズムであり、オートファジーによる脂質液滴の分解と細胞脂質蓄積の予防をもたらします。この研究の目的は、NAFLDの治療におけるフォルモノネチンの有益な役割を調査し、形式の抗肝脂肪症効果におけるリポファジーのメカニズムを調査することを目的としています。Formononetin治療は、HFDマウスの肝脂肪症を有意に改善しました。一貫して、Formononetinは、HepG2細胞および一次マウス肝細胞におけるFFAS刺激脂質蓄積も減少させました。さらなる分析により、脂肪症はオートファジーのマーカーであるLC3B-IIを増加させたが、リソソームの不足に関連するオートファジーフラックスの遮断を引き起こしたことが明らかになりました。フォルモノネチンによる治療は、リソソームの生合成とオートファゴソーム - リソソーム融合を促進し、オートファジーフラックスの封鎖を緩和し、さらに誘導しました。メカニズム的には、フォルオノネチンはアデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ（AMPK）を活性化し、リソソーム生合成の重要な調節因子である転写因子EB（TFEB）のその後の核移行を促進しました。TFEB阻害は、形式の誘発性リソソーム生合成、オートファゴソーム - リソソーム融合および親油性を著しく廃止し、脂質蓄積を同時に緩和しました。Formononetinは、TFEBを介したリソソーム生合成を介して肝臓脂肪症を改善し、フォルモノネチンの抗NAFLD効果に関する新しい証拠を提供します。

Formononetin has been reported to ameliorate hyperlipidemia and obesity, but its effect and mechanism of action in anti-non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) remain unclear. Lipophagy is a critical protective mechanism during steatosis development that results in the decomposition of lipid droplets through autophagy and the prevention of cellular lipid accumulation. This study aimed to investigate the beneficial role of formononetin in treating NAFLD and explore the mechanism of lipophagy in formononetin anti-hepatic steatosis effects. Formononetin treatment significantly ameliorated hepatic steatosis in HFD mice. Consistently, formononetin also reduced FFAs-stimulated lipid accumulation in HepG2 cells and primary mouse hepatocytes. Further analysis revealed that steatosis increased LC3B-II, a marker of autophagy, but caused blockade of autophagic flux associated with a lack of lysosomes. Treatment with formononetin promoted lysosome biogenesis and autophagosome-lysosome fusion, relieving the blockade in autophagic flux and further induced lipophagy. Mechanistically, formononetin activated adenosine monophosphate activated protein kinase (AMPK) and promoted subsequent nuclear translocation of transcription factor EB (TFEB), a key regulator of lysosome biogenesis. TFEB inhibition markedly abolished formononetin-induced lysosome biogenesis, autophagosome-lysosome fusion and lipophagy and concomitantly alleviated lipid accumulation. Formononetin improved hepatic steatosis via TFEB-mediated lysosome biogenesis, which provides new evidence regarding formononetin's anti-NAFLD effects.