32人の患者におけるフマル酸ヒドラターゼ欠損腎細胞癌の臨床病理学的および分子分析

フマル酸ハイドラターゼ欠損腎細胞癌（FH欠損RCC）は、遺伝性平滑筋腫症およびRCC症候群に関連するまれで最近説明されている存在です。FH欠損RCCは、さまざまな臨床的および病理学的所見を示す可能性がありますが、一般的に局所的に進行した転移性疾患を示し、予後不良を抱えています。FH欠損RCCの32人の患者を特定し、FH免疫組織化学（IHC）および/またはFH変異分析によって確認され、臨床的および病理学的特徴の回顧的レビューを実施しました。プレゼンテーション時の年齢の中央値は43歳（範囲、18〜69歳）で、M：F比は2.2：1でした。腫瘍サイズの中央値は6.5 cm（範囲、2.5〜28 cm）であり、71％がステージ≥PT3Aで提示されました。26人の患者で16ヶ月（範囲、1〜118か月）の追跡期間の中央値（1〜118か月）の後、19％は疾患の証拠を示さず、31％が疾患で生きていて、50％が病気で死亡しました。大多数の症例は複数の組織学的成長パターンを示し、乳頭（52％）が最も一般的な主要パターンであり、その後に固体（21％）、cribriform/Sieveのような（14％）、肉腫（3％）、管状（3％）、嚢胞性（3％）、および低グレードの腫瘍細胞（3％）。核核の透明を伴うウイルス包含様マクロナクレオリは、ほとんどすべての場合に存在していました（96％）。すべての症例はFH IHCを使用して評価され、3症例（9％）がFH発現を保持したことを示しました。19症例では、FH変異を確認する生殖系または腫瘍変異解析があり、79％（11/14）の症例がコード領域内で変異を示し、21％（3/14）がイントロンスプライスサイト内の変異を示しています。IHCまでに、97％（32/33）の症例はCK7で陰性であり、93％（27/29）はp63で陰性であり、52％（15/29）はGATA3で陰性でした。染色されたすべての症例はPAX8に対して陽性であり、保持されたコハク酸デヒドロゲナーゼB発現を示しました。私たちの全体的な調査結果は、FH欠損RCCが形態においてかなり異種であり、頻繁に攻撃的に動作することを示しています。このエンティティに対する疑いは、主に乳頭の建築と特徴的な核小体の特徴がない場合でも、提起する必要があります。私たちは、主にribrib骨/ふるいのような建築を備えた4つの症例と、純粋な低悪性度の腫瘍細胞形態（疾患の証拠なしに9 yの臨床的追跡調査）を含む4つの症例を含む、珍しく見られた特徴を備えた症例を含めました。FH IHCはFH欠損RCCの症例を特定するための有用なツールですが、FH欠損RCC RCCの染色のすべての症例がFH染色の喪失を示しているわけではありません。保持されたFH IHC発現。

Fumarate hydratase-deficient renal cell carcinoma (FH-deficient RCC) is a rare and recently described entity associated with hereditary leiomyomatosis and RCC syndrome. FH-deficient RCC may show variable clinical and pathologic findings, but commonly presents with locally advanced and metastatic disease and carries a poor prognosis. We identified 32 patients with FH-deficient RCC, confirmed by FH immunohistochemistry (IHC) and/or FH mutation analysis, and performed a retrospective review of the clinical and pathologic features. Median age at presentation was 43 years (range, 18 to 69 y), and the M:F ratio was 2.2:1. Median tumor size was 6.5 cm (range, 2.5 to 28 cm), and 71% presented at stage ≥pT3a. After a median follow-up of 16 months (range, 1 to 118 mo) in 26 patients, 19% showed no evidence of disease, 31% were alive with disease, and 50% were dead of disease. The vast majority of cases showed multiple histologic growth patterns, with papillary (52%) being the most common predominant pattern, followed by solid (21%), cribriform/sieve-like (14%), sarcomatoid (3%), tubular (3%), cystic (3%), and low-grade oncocytic (3%). Viral inclusion-like macronucleoli with perinucleolar clearing were present in almost all cases (96%). All cases were evaluated using FH IHC, and 3 cases (9%) showed retained FH expression. Nineteen cases had germline or tumor mutation analysis confirming a FH mutation, with 79% (11/14) of cases showing mutations within coding regions and 21% (3/14) showing mutations within intronic splice-sites. By IHC, 97% (32/33) of cases were negative for CK7, 93% (27/29) were negative for p63, and 52% (15/29) were negative for GATA3. All cases stained were positive for PAX8 and showed retained succinate dehydrogenase B expression. Our overall findings show that FH-deficient RCC is considerably heterogenous in morphology and frequently behaves aggressively. Suspicion for this entity should be raised even in the absence of predominantly papillary architecture and characteristic nucleolar features. We have included cases with uncommonly seen features, including 4 cases with predominantly cribriform/sieve-like architecture as well as one case with pure low-grade oncocytic morphology (9 y of clinical follow-up without evidence of disease). Although FH IHC is a useful tool for identifying cases of FH-deficient RCC, not all cases of FH-deficient RCC show loss of FH staining, and FH mutation analysis should be considered for patients with suspicious clinical or pathologic features, even in cases with retained FH IHC expression.