エンテロウイルスの病因には、宿主メチルトランスフェラーゼSETD3が必要です

エンテロウイルス（EVS）は、ポリオミア炎、心筋炎、急性弛緩性骨髄炎、普通の風邪など、メンバーが多くの重要かつ広範囲のヒト疾患を引き起こす陽性の一本鎖RNAウイルスの大きな属を構成します。EVS協同組合細胞機能が複製と拡散を促進する方法は不完全に理解されています。ここでは、ゲノムスケールのCRISPRスクリーンを使用して、3（SETD3）を含むアクチンヒスチジンメチルトランスフェラーゼSETドメインを、ライノウイルスや非ポリオEVを含むEVの広範なパネルによるウイルス感染にとって非常に重要であると特定します。急性弛緩性骨髄炎（EV-D68）およびウイルス性脳炎（EV-A71）。メチル化活性とは無関係に、サイトゾルSETD3がウイルスライフサイクルのRNA複製ステップに必要であることを示しています。定量的親和性精製質量分析を使用して、SETD3が複数の腸骨種のウイルス2Aプロテアーゼと特異的に相互作用し、この相互作用を媒介する2Aの残基をマッピングすることを示します。プロテアーゼ活性を保持しているが、SETD3と相互作用できない2A変異体は、RNA複製で著しく損なわれます。これらのデータは、タンパク質分解切断を促進することを超えて、RNA複製におけるウイルス2Aタンパク質の役割を示唆しています。最後に、CV-A10、EV-A71、EV-D68を含むEV感染の複数のマウスモデルで、in vivoの複製と病因にSETD3が不可欠であることを示します。私たちの結果は、ウイルスの病因における宿主タンパク質の重要な役割を明らかにし、ウイルス感染を制御するための潜在的なメカニズムとしてSetD3を標的とすることを示唆しています。

Enteroviruses (EVs) comprise a large genus of positive-sense, single-stranded RNA viruses whose members cause a number of important and widespread human diseases, including poliomyelitis, myocarditis, acute flaccid myelitis and the common cold. How EVs co-opt cellular functions to promote replication and spread is incompletely understood. Here, using genome-scale CRISPR screens, we identify the actin histidine methyltransferase SET domain containing 3 (SETD3) as critically important for viral infection by a broad panel of EVs, including rhinoviruses and non-polio EVs increasingly linked to severe neurological disease such as acute flaccid myelitis (EV-D68) and viral encephalitis (EV-A71). We show that cytosolic SETD3, independent of its methylation activity, is required for the RNA replication step in the viral life cycle. Using quantitative affinity purification-mass spectrometry, we show that SETD3 specifically interacts with the viral 2A protease of multiple enteroviral species, and we map the residues in 2A that mediate this interaction. 2A mutants that retain protease activity but are unable to interact with SETD3 are severely compromised in RNA replication. These data suggest a role of the viral 2A protein in RNA replication beyond facilitating proteolytic cleavage. Finally, we show that SETD3 is essential for in vivo replication and pathogenesis in multiple mouse models for EV infection, including CV-A10, EV-A71 and EV-D68. Our results reveal a crucial role of a host protein in viral pathogenesis, and suggest targeting SETD3 as a potential mechanism for controlling viral infections.