乳がんにおけるパルボシクリブとリボシクリブの異なる心毒性：遺伝子発現と薬理学的データ分析、生物学的基礎、および治療の意味

乳がんは女性で最も頻繁な腫瘍です。サイクリン依存性キナーゼ（CDK）4/6阻害剤PalbociclibおよびRibociclibの最近の出現は、ホルモン受容体陽性乳がん患者の大きな前進を表しています。これらの2つの薬剤は、乳がんの結果に関して同様の有効性を示していますが、異なる心毒性効果を示しています。特に、パルボシクリブではなく、リボシクリブはQT間隔の延長に関連しており、このイベントの根底にあるメカニズムはまだ不明です。このような違いを明確にするために、パルボシクリブまたはリボシクリブ治療に続いて発現が変化した遺伝子とのQT間隔延長に関連する候補遺伝子と一致しました。また、IC50（HERG）[50％阻害を産生する薬物の濃度（ヒトエーテルアリゴゴ関連遺伝子）]および最大濃度（CMAX）などの薬物動態および薬力学的特性が、QTに対する異なる効果を正当化できるかどうかを調査しました。間隔延長。我々の結果は、パルボシクリブではなくリボシクリブが、KCNH2（カリウムチャネルHERGのエンコード）の発現をダウンレギュレートし、SCN5AとSNTA1（それぞれナトリウムチャネルNAV1.5およびシントロフィン-α1のエンコード）をアップレギュレートすることにより作用できることを示しています。長いQT症候群に関連する3つの遺伝子。リボシクリブによって誘発される心毒性と一致して、そのIC50（HERG）/遊離濃度（CMAXフリー）比は、パルボシクリブのそれよりも安全閾値に近い。要約すると、リボシクリブとパルボシクリブに関連する異なる心毒性は、リボシクリブによって誘導されるカリウムとナトリウムチャネルの変化による可能性があると仮定します。心臓チャネル障害と薬物誘発QT間隔の延長のメカニズムのより良い理解は、深刻で潜在的に致命的な有害事象を避け、その結果、乳がん患者の管理を最適化するための基本です。

Breast cancer is the most frequent tumor in women. The recent advent of cyclin-dependent kinase (CDK) 4/6 inhibitors palbociclib and ribociclib has represented a major step forward for patients with hormone receptor-positive breast cancer. These two agents have showed similar efficacy in terms of breast cancer outcome but different cardiotoxic effects. In particular, ribociclib, but not palbociclib, has been associated with QT interval prolongation, and the mechanisms underlying this event are still unclear. In order to clarify such difference, we matched the candidate genes associated with QT interval prolongation with genes whose expression is altered following palbociclib or ribociclib treatment. We also investigated whether pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics, such as IC50 (hERG) [concentration of drug producing 50% inhibition (human ether-à-go-go related gene)] and maximum concentration (Cmax), could justify the different effects on QT interval prolongation. Our results show that ribociclib, but not palbociclib, could act by down-regulating the expression of KCNH2 (encoding for potassium channel hERG) and up-regulating SCN5A and SNTA1 (encoding for sodium channels Nav1.5 and syntrophin-α1, respectively), three genes associated with long QT syndrome. Consistent with the cardiotoxicity induced by ribociclib, its IC50 (hERG)/free concentration (Cmax free) ratio is closer to the safety threshold than that of palbociclib. In summary, we hypothesize that the different cardiotoxicity associated with ribociclib and palbociclib could be due to the alteration of potassium and sodium channels induced by ribociclib. A better comprehension of the mechanisms of cardiac channelopathies and drug-induced QT interval prolongation will be fundamental to avoid serious and potentially lethal adverse events and, as a consequence, optimize the management of breast cancer patients.