II型α7ニコチン性アセチルコリン受容体陽性アロステリックモジュレーターA-867744のタイプI的挙動について

認知障害には、多くの場合、アルファ7型ニコチン性アセチルコリン受容体（α7NACHR）の発現または低機能が含まれます。α7NACHRのアゴニストまたは陽性アロステリックモジュレーター（PAM）は、認知症、異なる神経変性障害、疼痛症候群、炎症を伴う状態の潜在的な治療法であることが知られています。これらの条件のいくつかでは、高速コリン作動性イベントの時間的精度を維持することが望ましいが、他の場合は、この時間的精度は不要です。このため、明確な適応症に最適な治療効果には、さまざまな作用メカニズムを持つPAMが必要になる場合があります。2つの主要なメカニズムは「タイプI」と呼ばれます。これは、α7NACHRを介した電流を増強しますが、特徴的な高速速度を維持する化合物です。および「タイプII」は、拡張された長期の電流を生成する化合物です。この研究では、高い時間分解能を可能にする高速灌流法を使用して、α7NACHR：PNU-120596およびA-867744の2つのタイプIIパムの速度論的分析を実施しました。2つの化合物によって生成される変調のタイプ、調節作用の状態依存性、および2つの化合物間の相互作用を特徴付けました。PNU-120596とA-867744による変調メカニズムの基本的な違いが見つかりました。最も重要なことは、短いアゴニストパルス中に、A-867744が著しくタイプIのような変調を引き起こし、PNU-120596はタイプIIのような長時間の活性化を引き起こしました。我々の結果は、すべてがタイプIIパムとしてラベル付けされていても、発症とオフセットの速度、状態の好み、単一チャネルのオープンタイムなど、完全に異なる方法で動作できることを示しています。我々の結果は、作用メカニズムの微妙な詳細がα7NACHRPAM化合物の治療的適用性を評価する上で重要である可能性があることを強調しています。

Cognitive impairment often involves the decreased expression or hypofunction of alpha 7-type nicotinic acetylcholine receptors (α7 nAChRs). Agonists or positive allosteric modulators (PAMs) of α7 nAChRs are known to be potential treatments for dementias, different neurodegenerative disorders, pain syndromes and conditions involving inflammation. In some of these conditions, it is desirable to maintain the temporal precision of fast cholinergic events, while in others, this temporal precision is unnecessary. For this reason, the optimal therapeutic effect for distinct indications may require PAMs with different mechanisms of action. The two major mechanisms are called "type I", which are compounds that augment α7 nAChR-mediated currents but maintain their characteristic fast kinetics; and "type II", which are compounds that produce augmented and prolonged currents. In this study, we performed a kinetic analysis of two type II PAMs of the α7 nAChR: PNU-120596 and A-867744, using a fast perfusion method that allowed high temporal resolution. We characterized the type of modulation produced by the two compounds, the state-dependence of the modulatory action, and the interaction between the two compounds. We found fundamental differences between the modulation mechanisms by PNU-120596 and A-867744. Most importantly, during brief agonist pulses, A-867744 caused a strikingly type I-like modulation, while PNU-120596 caused a type II-like prolonged activation. Our results demonstrate that specific compounds, even though all labeled as type II PAMs, can behave in completely different ways, including their onset and offset kinetics, state preference, and single channel open time. Our results emphasize that subtle details of the mechanism of action may be significant in assessing the therapeutic applicability of α7 nAChR PAM compounds.