CDK8/CDK19活性の阻害は、Treg細胞の分化を促進し、自己免疫疾患を抑制します

適応免疫系の中心陰性調節因子としてのFOXP3発現調節T（TREG）細胞は、免疫応答を抑制し、免疫恒常性を維持するために不可欠です。ただし、Treg細胞の機能は、自己免疫で頻繁に損なわれ、感染症および腫瘍微小環境で過活性化されます。したがって、Treg細胞の操作は、さまざまな疾患を治療するための有望な治療戦略になります。ここでは、小分子阻害剤CCT251921またはセネキシンAによるCDK8/CDK19活性の阻害により、Treg細胞の分化とFOXP3、CTLA4、PD-1、およびGITRなどのTREGシグネチャ遺伝子の発現が大幅に促進されることを報告しました。機械的には、増強されたTreg細胞分化は、IFN-γ-STAT1シグナル伝達の減衰とリン酸化SMAD2/3の増強に関連するCDK8/CDK19阻害による感作TGF-βシグナル伝達によるものであることがわかりました。重要なことに、CDK8/CDK19阻害剤CCT251921による治療は、実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）モデルでTREG集団を有意に増加させ、自己免疫症状を改善しました。まとめると、我々の研究は、Treg細胞分化におけるCDK8/CDK19の新しい役割を明らかにし、Treg細胞ベースの治療薬の潜在的な標的を提供します。

Foxp3 expressing regulatory T (Treg) cells, as the central negative regulator of adaptive immune system, are essential to suppress immune response and maintain immune homeostasis. However, the function of Treg cells is frequently compromised in autoimmunity and hyper-activated in infections and tumor microenvironments. Thus, manipulating Treg cells becomes a promising therapeutic strategy for treating various diseases. Here we reported that inhibition of Cdk8/Cdk19 activity by small molecule inhibitors CCT251921 or Senexin A greatly promoted the differentiation of Treg cells and the expression of Treg signature genes, such as Foxp3, CTLA4, PD-1, and GITR. Mechanistically, we found that the augmented Treg cell differentiation was due to sensitized TGF-β signaling by Cdk8/Cdk19 inhibition, which was associated with attenuation of IFN-γ-Stat1 signaling and enhancement of phosphorylated Smad2/3. Importantly, treatment with Cdk8/Cdk19 inhibitor CCT251921 significantly increased Treg population and ameliorated autoimmune symptoms in an experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) model. Taken together, our study reveals a novel role of Cdk8/Cdk19 in Treg cell differentiation and provides a potential target for Treg cell based therapeutics.